Reaksi Grignard

Reaksi Grignard
Dinamai berdasarkan	Victor Grignard
Jenis reaksi	Reaksi penggandengan
Pengenal
Portal Organic Chemistry	grignard-reaction
ID ontologi RSC	RXNO:0000014

Reaksi Grignard (pengucapan /ɡriɲar/) adalah suatu reaksi kimia organologam yang mana alkil, vinil, atau aril-magnesium halida (pereaksi Grignard) ditambahkan ke dalam gugus karbonil dari suatu aldehida atau keton.^[1]^[2] Reaksi ini adalah suatu cara penting untuk pembuatan ikatan karbon–karbon.^[3]^[4] Reaksi antara suatu halida organik dengan magnesium bukan reaksi Grignard, tetapi menghasilkan pereaksi Grignard.^[5]

Reaksi dan pereaksi Grignard ditemukan oleh kimiawan Prancis François Auguste Victor Grignard (Universitas Nancy, Prancis), yang mendapat anugerah Nobel Kimia atas karyanya ini, dan namanya diabadikan sebagai nama reaksi dan pereaksi ini.^[6] Pereaksi Grignard mirip dengan pereaksi organolitium karena keduanya merupakan nukleofil kuat yang dapat membentuk ikatan karbon–karbon baru.

Mekanisme reaksi

Pereaksi Grignard berfungsi sebagai nukleofil, menyerang atom karbon elektrofil yang terdapat dalam ikatan polar gugus karbonil. Penambahan pereaksi Grignard pada karbonil biasanya berlangsung melalui suatu kondisi transisi cincin enam.^[7]

Namun, tanpa pereaksi Grignard, reaksi dapat berlangsung dengan transfer elektron tunggal. Jalur serupa diasumsikan untuk reaksi lain pereaksi Grignard, contohnya, dalam pembentukan ikatan karbon–fosforus, karbon–timah, karbon–silikon, karbon–boron dan karbon–heteroatom lainnya.

Preparasi pereaksi Grignard

Pereaksi Grignard dibuat melalui reaksi antara alkil atau aril halida dengan logam magnesium. Reaksi dilakukan dengan penambahan halida organik ke dalam suspensi magnesium dalam pelarut eter, yang menghasilkan ligan yang diperlukan untuk menstabilkan senyawa organomagnesium. Bukti empiris menunjukkan bahwa reaksi berlangsung pada permukaan logam. Reaksi berlangsung melalui transfer elektron tunggal:^[8]^[9]^[10] Dalam reaksi pembentukan Grignard, radikal bebas dapat dikonversi menjadi karbanion melalui transfer elektron kedua.^[11]^[12]

R−X + Mg → R−X^•− + Mg^•+

R−X^•− → R^• + X⁻

R^• + Mg^•+ → RMg⁺

RMg⁺ + X⁻ → RMgX

Keterbatasan pereaksi Grignard adalah bahwa mereka tidak segera bereaksi dengan alkil halida melalui mekanisme S_N2. Di lain pihak, mereka segera mengendap melalui reaksi transmetalasi:

{\text{RMgX  +  AlX}}\longrightarrow {\text{AlR  +  MgX}}_{2}

Untuk kegunaan ini, pereaksi Grignard komersial sangat berguna karena dapat menghindari masalah pada tahap inisiasi.^[13]

Kondisi reaksi

Dalam reaksi yang melibatkan pereaksi Grignard, merupakan hal penting untuk menghindari air dan udara, yang dapat menghancurkan pereaksi dengan cepat melalui protonolisis atau oksidasi.^[14] Oleh karena kebanyakan reaksi Grignard dilakukan dalam dietil ether atau tetrahidrofuran anhidrat, reaksi samping dengan udara dibatasi oleh selimut pelindung yang dihasilkan oleh uap pelarut. Preparasi skala kecil atau kuantitatif harus dilakukan dalam atmosfer nitrogen atau argon, menggunakan teknik bebas udara skipun pereaksi tetap perlu kering, ultrasonik dapat memungkinkan pembentukan pereaksi Grignard dalam pelarut basah dengan mengaktifkan magnesium sedemikian rupa sehingga ia mengkonsumsi air.^[15]

Halida organik

Reaksi Grignard sering kali dimulai dengan lambat. Sesuatu yang umum untuk reaksi yang melibatkan padatan dan larutan, inisiasi mengikuti suatu periode induksi selama magnesium reaktif terpapar pereaksi organik. Setelah periode induksi ini, reaksi dapat menjadi sangat eksotermik. Alkil dan aril bromida dan iodida umum digunakan, selain klorida. Namun, fluorida umumnya tidak reaktif, kecuali dengan magnesium aktif khusus.

Magnesium

Reaksi Grignard umum melibatkan penggunaan pita magnesium. Semua magnesium diselimuti lapisan magnesium oksida yang membuat pasif, yang menghambat reaksi dengan halida organik. Magnesium aktif khusus, seperti magnesium Rieke, memecahkan permasalahan ini.^[16] Lapisan oksida dapat pula dipecahkan menggunakan ultrasonik,^[17] atau dengan penambahan beberapa tetes iodium atau 1,2-Diiodoetana.

Pelarut

Sebagian besar reaksi Grignard dilakukan dalam pelarut eter, terutama dietil eter dan THF. Dengan pengkhelat dieter dioksan, beberapa pereaksi Grignard mengalami reaksi redistribusi menghasilkan senyawa diorganomagnesium (R = gugus organik, X = halida):

{\text{2 RMgX  +  dioksan}}\rightleftharpoons {\text{R}}_{2}{\text{Mg  +  MgX}}_{2}{\text{(dioksan)}}

Reaksi ini dikenal sebagai kesetimbangan Schlenk.

Pengujian pereaksi Grignard

Oleh karena pereaksi Grignard sangat sensitif terhadap uap air dan oksigen, banyak metode yang telah dikembangkan untuk menguji mutu pereaksi. Pengujian yang biasa dilakukan melibatkan titrasi dengan penimbangan, pereaksi protik anhidrat, misalnya, mentol dengan adanya indikator warna. Interaksi pereaksi Grignard dengan fenantrolin^[18] atau 2,2'-bipiridin menyebabkan perubahan warna.

Inisiasi

Banyak metode telah dikembangkan untuk menginisiasi reaksi Grignard yang lamban. Metode ini melemahkan lapisan pasivator MgO, sehingga memapar magnesium yang sangat reaktif pada halida organik. Metode mekanis meliputi menghancurkan Mg berkeping-keping in situ, pengadukan cepat, dan sonikasi^[19] suspensi. Iodium, metil iodida, dan 1,2-Dibromoetana adalah aktivator yang umum. Penggunaan 1,2-dibromoetana umumnya menguntungkan karena aksinya dapat dimonitor melalui observasi gelembung etilena. Lebih lanjut, produk sampingnya tidak berbahaya:

{\text{Mg  +  BrC}}_{2}{\text{H}}_{4}{\text{Br}}\longrightarrow {\text{C}}_{2}{\text{H}}_{4}+{\text{MgBr}}_{2}

Jumlah Mg yang dikonsumsi oleh zat pengaktif ini biasanya tidak signifikan. Sejumlah kecil merkuri klorida akan mengamalgamasi permukaan logam, sehingga memungkinkan terjadinya reaksi.

Produksi skala industri

Pereaksi Grignard diproduksi secara industri untuk digunakan in situ, atau untuk diperjualbelikan. Sama seperti skala laboratorium, masalah utamanya terdapat pada tahap inisiasi; sebagian dari batch pereaksi Grignard sebelumnya sering digunakan sebagai inisiator. Reaksi Grignard bersifat eksotermik, dan eksotermisitas ini harus dipertimbangkan ketika skala reaksi ditingkatkan dari laboratorium ke skala pabrik.^[20]

Banyak pereaksi Grignard seperti metilmagnesium bromida, metilmagnesium klorida, fenilmagnesium bromida, dan alilmagnesium bromida tersedia secara komersial sebagai larutan tetrahidrofuran atau dietil eter.

Reaksi transfer Mg (pertukaran halogen–Mg)

Suatu alternatif preparasi pereaksi Grignard melibatkan transfer Mg dari pereaksi Grignard yang sudah diberi perlakuan kepada halida organik. Metode ini menawarkan keuntungan bahwa transfer Mg menoleransi banyak gugus fungsi. Umimnya reaksi ini melibatkan isopropilmagnesium klorida dan aril bromida atau iodida.^[21]

Reaksi pereaksi Grignard

Dengan senyawa karbonil

Pereaksi Grignard bereaksi dengan berbagai derivat karbonil.^[22]

Aplikasi paling umum pereaksi Grignard adalah alkilasi aldehida dan keton, yaitu reaksi Grignard:^[23]

Reaksi CH3C(=O)CH(OCH3)2 dengan H2C=CHMgBr — Reaksi CH₃C(=O)CH(OCH₃)₂ dengan H₂C=CHMgBr

Perlu diperhatikan bahwa gugus asetal (suatu karbonil terproteksi) tidak bereaksi.

Reaksi semacam ini biasanya melibatkan kerja larutan asam akuatik, meskipun tahapan ini jarang ditunjukkan dalam skema reaksi. Dalam kasus di mana prreaksi Grignard ditambahkan kepada aldehida atau keton prokhiral, model Felkin-Anh atau aturan Cram biasanya dapat memprediksi stereoisomer yang akan terbentuk. Dengan 1,3-diketon dan substrat asam terkait yang mudah terdeprotonasi, pereaksi Grignard RMgX berfungsi sebagai basa, yang memberikan anion enolat dan membebaskan alkana RH.

Pereaksi Grignard merupakan nukleofil dalam substitusi alifatik nukleofilik, misalnya dengan alkil halida dalam tahapan penentu pada produksi Naproksen industri:

Reaksi sebagai basa

Pereaksi Grignard bertindak selaku basa untuk substrat protik (skema ini tidak menunjukkan kondisi sebenarnya, yang biasanya mengandung air). Pereaksi Grignard bersifat basa dan bereaksi dengan alkohol, fenol, dsb. untuk menghasilkan alkoksida (ROMgBr). Derivat fenoksida ditengarai mengalami formilasi paraformaldehida menghasilkan salisilaldehida.^[24]

Pembentukan ikatan dengan B, Si, P, Sn

Seperti senyawa organolitium, pereaksi Grignard berguna untuk pembentukan ikatan karbon–heteroatom.

Reaksi pereaksi Grignard dengan elektrofil non karbon

Reaksi dengan halida logam transisi

Pereaksi Grignard bereaksi dengan banyak elektrofil berbasis logam. Contohnya, mereka mengalami transmetalasi dengan kadmium klorida (CdCl₂) menghasilkan dialkilkadmium:^[25]

{\text{2 RMgX + CdCl}}_{2}\longrightarrow {\text{R}}_{2}{\text{Cd + 2 Mg(X)Cl}}

Pereaksi dialkilkadmium digunakan untuk preparasi keton dari asil halida:

{\text{2 R'C(O)Cl + R}}_{2}{\text{Cd}}\longrightarrow {\text{2 R'C(O)R  +  CdCl}}_{2}

Dengan halida organik

Pereaksi Grignard tidak bereaksi dengan halida organik, berlawanan dengan golongan halida utama lainnya yang memiliki reaktivitas tinggi. Nsmun, dengan adanya katalis logam metal catalysts, pereaksi Grignard berperan dalam reaksi penggandengan C-C. Sebagai contoh, nonilmagnesium bromida bereaksi dengan metil p-klorobenzoate menghasilkan asam p-nonilbenzoat, dengan adanya Tris(asetilasetonato)besi(III) (Fe(acac)₃), setelah direaksikan dengan NaOH untuk menghidrolisis ester, seperti terlihat di bawah. Tanpa Fe(acac)₃, pereaksi Grignard akan menyerang gugus ester melalui aril halida.^[26]

Sintesis asam 4-nonilbenzoat menggunakan pereaksi grignard

Untuk penggandengan aril halida dengan pereaksi aril Grignard, nikel klorida dalam tetrahidrofuran (THF) juga merupakan katalis yang baik. Sebagai tambahan, suatu katalis yang efektif untuk penggandengan alkil halida adalah dilitium tetraklorokuprat (Li₂CuCl₄), dibuat dengan mencampur litium klorida (LiCl) dan tembaga(II) klorida (CuCl₂) dalam THF. Penggandengan Kumada-Corriu memberi akses kepada stirena [tersubstitusi].

Oksidasi

Perlakuan pereaksi Grignard dengan oksigen menghasilkan magnesium organoperoksida. Hidrolisis bahan ini menghasilkan hidroperoksida atau allohol. Reaksi ini melibatkan perantara radikal.

${\begin{array}{l}{\mathsf {R{-}MgX}}\quad +\quad {\mathsf {O2}}\quad \longrightarrow \quad {\color {Red}{\mathsf {R^{\bullet }+O_{2}^{\bullet {-}}}}}\quad +\quad {\mathsf {MgX^{+}}}\longrightarrow &{\mathsf {R{-}O{-}O{-}MgX}}&+\quad {\mathsf {H_{3}O^{+}}}&\longrightarrow \quad {\mathsf {R{-}O{-}O{-}H}}&+\quad {\mathsf {HO{-}MgX+H^{+}}}\\&\quad \ \ {\Bigg \downarrow }{\mathsf {R{-}MgX}}\\&{\mathsf {R{-}O{-}MgX}}&+\quad {\mathsf {H_{3}O^{+}}}&\longrightarrow \quad {\mathsf {R{-}O{-}H}}&+\quad {\mathsf {HO{-}MgX+H^{+}}}\end{array}}$

Oksidasi sederhana pereaksi Grignard untuk menghasilkan alkohol sedikit kurang praktis karena rendemen yang dihasilkan sedikit. Sebaliknya, urutan dua tahap melalui boran (vide supra) yang teroksidasi bertahap menjadi alkohol dengan hidrogen peroksida merupakan utilitas sintetik.

Utilitas sintetis oksidasi Grignard dapat ditingkatkan dengan mereaksikan pereaksi Grignard dengan oksigen dengan keberadaan alkena menjadi alkohol berrantai etilena.^[27] Modifikasi ini memerlukan aril atau vinil Grignard. Penambahan Grignard dan alkena saja tidak menghasilkan apa-apa dalam suatu reaksi yang menunjukkan bahwa kehadiran oksigen adalah esensial. Satu-satunya kelemahan adalah persyaratan minimal dua ekivalen Grignard meskipun ini sebagian dapat dielakkan dengan penggunaan sistem Grignard ganda dengan pereduksi Grignard yang murah seperti n-butilmagnesium bromida.

Eliminasi

Dalam sintesis olefin Boord, penambahan magnesium pada β-haloeter tertentu menghasilkan alkena dalam reaksi eliminasi. Reaksi ini dapat membatasi penggunaan reaksi Grignard.

Sintesis olefin Boord, X = Br, I, M = Mg, Zn

Degradasi pereaksi Grignard

Dalam waktu yang bersamaan, pembentukan dan hidrolisis pereaksi Grignard digunakan dalam penentuan jumlah atom halogen dalam senyawa organik.^[28] Dalam penggunaan modern degradasi Grignard digunakan dalam analisis kimia triasilgliserol tertentu.^[29]

Penggunaan industri

Contoh reaksi Grignard merupakan langkah kunci dalam (non-stereospesifik) produksi industri Tamoksifen^[30] (saat ini digunakan untuk pengobatan kanker payudara positif reseptor estrogen pada wanita):^[31]

Galeri

Lempeng pita magnesium ditempatkan dalam labu.
Ditambahkan sedikit tetrahidrofuran dan iodium.
Larutan alkil bromida ditambahkan ketika dipanaskan.
Setelah penambahan selesai, pemanasan dilanjutkan sejenak.
Pembentukan pereaksi Grignard telah selesai. Sejumlah kecil magnesium tersisa dalam labu.
Pereaksi Grignard yang baru disiapkan didinginkan pada 0 °C sebelum penambahan senyawa karbonil. Larutan menjadi berkabut karena pengendapan pereaksi Grignard .
Larutan senyawa karbonil ditambahkan ke dalam pereaksi Grignard.
Larutan kemudian dihangatkan pada temperatur ruang. Pada titik ini reaksi selesai.

Lihat pula

Referensi

^ Smith, Michael B.; March, Jerry (2007), Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (edisi ke-6), New York: Wiley-Interscience, ISBN 0-471-72091-7
^ Chapter 19: Carboxylic Acids. Organic Chemistry 4e Carey. mhhe.com
^ Shirley, D. A. (1954). "The Synthesis of Ketones from Acid Halides and Organometallic Compounds of Magnesium, Zinc, and Cadmium". Org. React. 8: 28–58.
^ Huryn, D. M. (1991). "Carbanions of Alkali and Alkaline Earth Cations: (ii) Selectivity of Carbonyl Addition Reactions". Dalam Trost, B. M.; Fleming, I. Comprehensive Organic Synthesis, Volume 1: Additions to C—X π-Bonds, Part 1 (dalam bahasa Inggris). Elsevier Science. hlm. 49–75. doi:10.1016/B978-0-08-052349-1.00002-0. ISBN 978-0-08-052349-1.
^ IUPAC. Compendium of Chemical Terminology, 2nd ed. (the "Gold Book"). Compiled by A. D. McNaught and A. Wilkinson. Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997). ISBN 0-9678550-9-8. doi:10.1351/goldbook.
^ Grignard, V. (1900). "Sur quelques nouvelles combinaisons organométaliques du magnésium et leur application à des synthèses d'alcools et d'hydrocabures". Compt. Rend. (dalam bahasa Inggris). 130: 1322–25.
^ Maruyama, K.; Katagiri, T. (1989). "Mechanism of the Grignard reaction". J. Phys. Org. Chem (dalam bahasa Inggris). 2 (3): 205–213. doi:10.1002/poc.610020303.
^ Garst, J.F.; Ungvary, F. "Mechanism of Grignard reagent formation". In ''Grignard Reagents''; Richey, R.S., Ed.; John Wiley & Sons: New York, 2000; pp 185–275. ISBN 0-471-99908-3.
^ Advanced Organic chemistry Part B: Reactions and Synthesis F.A. Carey, R.J. Sundberg 2nd Ed. 1983
^ Rogers, H.R.; Hill, C.L.; Fujiwara, Y.; Rogers, R.J.; Mitchell, H.L.; Whitesides, G.M. (1980). "Mechanism of formation of Grignard reagents. Kinetics of reaction of alkyl halides in diethyl ether with magnesium". Journal of the American Chemical Society (dalam bahasa Inggris). 102 (1): 217. doi:10.1021/ja00521a034.
^ De Boer, H.J.R.; Akkerman, O.S.; Bickelhaupt, F. (1988). "Carbanions as intermediates in the synthesis of Grignard Reagents". Angew. Chem. Int. Ed. (dalam bahasa Inggris). 27 (5): 687–89. doi:10.1002/anie.198806871.
^ Van Klink, G.P.M.; de Boer, H.J.R.; Schat, G.; Akkerman, O.S.; Bickelhaupt, F.; Spek, A. (2002). "Carbanions as Intermediates in the Formation of Grignard Reagents". Organometallics (dalam bahasa Inggris). 21 (10): 2119–35. doi:10.1021/om011083a.
^ Silverman, G.S.; Rakita, P.E. (eds.) (1996) Handbook of Grignard Reagents. CRC Press. ISBN 0-8247-9545-8
^ Goebel, M.T.; Marvel, C.S. (1933), "The Oxidation of Grignard Reagents", Journal of the American Chemical Society, 55 (4): 1693–1696, doi:10.1021/ja01331a065
^ Smith, David H. (1999), "Grignard Reactions in "Wet" Ether", Journal of Chemical Education, 76 (10): 1427, Bibcode:1999JChEd..76.1427S, doi:10.1021/ed076p1427
^ Lai Yee Hing (1981), "Grignard Reagents from Chemically Activated Magnesium", Synthesis, 1981 (8): 585–604, doi:10.1055/s-1981-29537
^ Clayden, Jonathan and Greeves, Nick (2005), Organic chemistry, Oxford: Oxford Univ. Press, hlm. 212, ISBN 978-0-19-850346-0
^ Krasovskiy, Arkady; Knochel, Paul, "Convenient Titration Method for Organometallic Zinc, Magnesium, and Lanthanide Reagents", Synthesis, 2006: 890–891, doi:10.1055/s-2006-926345
^ Smith, David H. (1999), "Grignard Reactions in "Wet" Ether", Journal of Chemical Education, 76 (10): 1427, Bibcode:1999JChEd..76.1427S, doi:10.1021/ed076p1427
^ Philip E. Rakita (1996), "5. Safe Handling Practices of Industrial Scale Grignard Ragents", dalam Gary S. Silverman, Philip E. Rakita, Handbook of Grignard reagents (Google Books excerpt) (dalam bahasa Inggris), CRC Press, hlm. 79–88, ISBN 0-8247-9545-8
^ Knochel, P.; Dohle, W.; Gommermann, N.; Kneisel, F.F.; Kopp, F.; Korn, T.; Sapountzis, I.; Vu, V.A. (2003). "Highly Functionalized Organomagnesium Reagents Prepared through Halogen–Metal Exchange". Angewandte Chemie International Edition (dalam bahasa Inggris). 42: 4302–4320. doi:10.1002/anie.200300579.
^ Henry Gilman and R. H. Kirby (1941). "Butyric acid, α-methyl-". Org. Synth.; Coll. Vol. 1: 361.
^ Haugan, Jarle André; Songe, Pål; Rømming, Christian; Rise, Frode; Hartshorn, Michael P.; Merchán, Manuela; Robinson, Ward T.; Roos, Björn O.; Vallance, Claire; Wood, Bryan R. (1997), "Total Synthesis of C31-Methyl Ketone Apocarotenoids 2: The First Total Synthesis of (3R)-Triophaxanthin" (PDF), Acta Chemica Scandinavica (dalam bahasa Inggris), 51: 1096–1103, doi:10.3891/acta.chem.scand.51-1096, diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 2011-08-11, diakses tanggal 26 November 2009
^ Peters, D.G.; Ji, C. (2006), "A Multistep Synthesis for an Advanced Undergraduate Organic Chemistry Laboratory", Journal of Chemical Education (dalam bahasa Inggris), 83 (2): 290, doi:10.1021/ed083p290
^ "Unit 12 Aldehydes, Ketones and Carboxylic Acids". Chemistry Part II Textbook for class XII| (dalam bahasa Inggris). 2. India: National Council of Educational Research and Training. 2010. hlm. 355. ISBN 81-7450-716-7.
^ A. Fürstner, A. Leitner, G. Seidel (2004). "4-Nonylbenzoic Acid". Org. Synth. 81: 33–42.
^ Youhei Nobe, Kyohei Arayama, and Hirokazu Urabe (2005). "Air-Assisted Addition of Grignard Reagents to Olefins. A Simple Protocol for a Three-Component Coupling Process Yielding Alcohols". J. Am. Chem. Soc. (dalam bahasa Inggris). 127 (51): 18006–18007. doi:10.1021/ja055732b. PMID 16366543.
^ Steinkopf, Wilhelm; V. Petersdorff, Hans-JüRgen (1940). "Studien in der Thiophenreihe. LI. Atophanartige Derivate des Dithienyls und Diphenyls". Justus Liebigs Ann. Chem. 543: 119–128. doi:10.1002/jlac.19405430110.
^ Myher JJ; Kuksis A (February 1979), "Stereospecific analysis of triacylglycerols via racemic phosphatidylcholines and phospholipase C", Can. J. Biochem. (dalam bahasa Inggris), 57 (2): 117–24, doi:10.1139/o79-015, PMID 455112
^ Richey, Herman Glenn (2000). Grignard Reagents: New Developments (dalam bahasa Inggris). Wiley. ISBN 0471999083.
^ Jordan VC (1993). "Fourteenth Gaddum Memorial Lecture. A current view of tamoxifen for the treatment and prevention of breast cancer". Br J Pharmacol (dalam bahasa Inggris). 110 (2): 507–17. doi:10.1111/j.1476-5381.1993.tb13840.x. PMC 2175926 . PMID 8242225.

Bacaan lebih lanjut

Gary S. Silverman (1996). Rakita, Philip E.; Silverman, Gary, ed. Handbook of Grignard reagents (dalam bahasa Inggris). New York, N.Y: Marcel Dekker. ISBN 0-8247-9545-8.
Mary McHale, Grignard Reaction, Connexions, 2007.
Grignard knowledge: Alkyl coupling chemistry with inexpensive transition metals Diarsipkan 2016-10-10 di Wayback Machine. oleh Larry J. Westrum, Fine Chemistry November/Desember 2002, hlm. 10–13

[1] Smith, Michael B.; March, Jerry (2007), Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (edisi ke-6), New York: Wiley-Interscience, ISBN 0-471-72091-7

[2] Chapter 19: Carboxylic Acids. Organic Chemistry 4e Carey. mhhe.com

[3] Shirley, D. A. (1954). "The Synthesis of Ketones from Acid Halides and Organometallic Compounds of Magnesium, Zinc, and Cadmium". Org. React. 8: 28–58.

[4] Huryn, D. M. (1991). "Carbanions of Alkali and Alkaline Earth Cations: (ii) Selectivity of Carbonyl Addition Reactions". Dalam Trost, B. M.; Fleming, I. Comprehensive Organic Synthesis, Volume 1: Additions to C—X π-Bonds, Part 1 (dalam bahasa Inggris). Elsevier Science. hlm. 49–75. doi:10.1016/B978-0-08-052349-1.00002-0. ISBN 978-0-08-052349-1.

[5] IUPAC. Compendium of Chemical Terminology, 2nd ed. (the "Gold Book"). Compiled by A. D. McNaught and A. Wilkinson. Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997). ISBN 0-9678550-9-8. doi:10.1351/goldbook.

[6] Grignard, V. (1900). "Sur quelques nouvelles combinaisons organométaliques du magnésium et leur application à des synthèses d'alcools et d'hydrocabures". Compt. Rend. (dalam bahasa Inggris). 130: 1322–25.

[7] Maruyama, K.; Katagiri, T. (1989). "Mechanism of the Grignard reaction". J. Phys. Org. Chem (dalam bahasa Inggris). 2 (3): 205–213. doi:10.1002/poc.610020303.

[8] Garst, J.F.; Ungvary, F. "Mechanism of Grignard reagent formation". In ''Grignard Reagents''; Richey, R.S., Ed.; John Wiley & Sons: New York, 2000; pp 185–275. ISBN 0-471-99908-3.

[9] Advanced Organic chemistry Part B: Reactions and Synthesis F.A. Carey, R.J. Sundberg 2nd Ed. 1983

[10] Rogers, H.R.; Hill, C.L.; Fujiwara, Y.; Rogers, R.J.; Mitchell, H.L.; Whitesides, G.M. (1980). "Mechanism of formation of Grignard reagents. Kinetics of reaction of alkyl halides in diethyl ether with magnesium". Journal of the American Chemical Society (dalam bahasa Inggris). 102 (1): 217. doi:10.1021/ja00521a034.

[11] De Boer, H.J.R.; Akkerman, O.S.; Bickelhaupt, F. (1988). "Carbanions as intermediates in the synthesis of Grignard Reagents". Angew. Chem. Int. Ed. (dalam bahasa Inggris). 27 (5): 687–89. doi:10.1002/anie.198806871.

[12] Van Klink, G.P.M.; de Boer, H.J.R.; Schat, G.; Akkerman, O.S.; Bickelhaupt, F.; Spek, A. (2002). "Carbanions as Intermediates in the Formation of Grignard Reagents". Organometallics (dalam bahasa Inggris). 21 (10): 2119–35. doi:10.1021/om011083a.

[13] Silverman, G.S.; Rakita, P.E. (eds.) (1996) Handbook of Grignard Reagents. CRC Press. ISBN 0-8247-9545-8

[14] Goebel, M.T.; Marvel, C.S. (1933), "The Oxidation of Grignard Reagents", Journal of the American Chemical Society, 55 (4): 1693–1696, doi:10.1021/ja01331a065

[15] Smith, David H. (1999), "Grignard Reactions in "Wet" Ether", Journal of Chemical Education, 76 (10): 1427, Bibcode:1999JChEd..76.1427S, doi:10.1021/ed076p1427

[16] Lai Yee Hing (1981), "Grignard Reagents from Chemically Activated Magnesium", Synthesis, 1981 (8): 585–604, doi:10.1055/s-1981-29537

[17] Clayden, Jonathan and Greeves, Nick (2005), Organic chemistry, Oxford: Oxford Univ. Press, hlm. 212, ISBN 978-0-19-850346-0

[18] Krasovskiy, Arkady; Knochel, Paul, "Convenient Titration Method for Organometallic Zinc, Magnesium, and Lanthanide Reagents", Synthesis, 2006: 890–891, doi:10.1055/s-2006-926345

[19] Smith, David H. (1999), "Grignard Reactions in "Wet" Ether", Journal of Chemical Education, 76 (10): 1427, Bibcode:1999JChEd..76.1427S, doi:10.1021/ed076p1427

[20] Philip E. Rakita (1996), "5. Safe Handling Practices of Industrial Scale Grignard Ragents", dalam Gary S. Silverman, Philip E. Rakita, Handbook of Grignard reagents (Google Books excerpt) (dalam bahasa Inggris), CRC Press, hlm. 79–88, ISBN 0-8247-9545-8

[21] Knochel, P.; Dohle, W.; Gommermann, N.; Kneisel, F.F.; Kopp, F.; Korn, T.; Sapountzis, I.; Vu, V.A. (2003). "Highly Functionalized Organomagnesium Reagents Prepared through Halogen–Metal Exchange". Angewandte Chemie International Edition (dalam bahasa Inggris). 42: 4302–4320. doi:10.1002/anie.200300579.

[22] Henry Gilman and R. H. Kirby (1941). "Butyric acid, α-methyl-". Org. Synth.; Coll. Vol. 1: 361.

[Haugan1997-23] Haugan, Jarle André; Songe, Pål; Rømming, Christian; Rise, Frode; Hartshorn, Michael P.; Merchán, Manuela; Robinson, Ward T.; Roos, Björn O.; Vallance, Claire; Wood, Bryan R. (1997), "Total Synthesis of C31-Methyl Ketone Apocarotenoids 2: The First Total Synthesis of (3R)-Triophaxanthin" (PDF), Acta Chemica Scandinavica (dalam bahasa Inggris), 51: 1096–1103, doi:10.3891/acta.chem.scand.51-1096, diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 2011-08-11, diakses tanggal 26 November 2009

[24] Peters, D.G.; Ji, C. (2006), "A Multistep Synthesis for an Advanced Undergraduate Organic Chemistry Laboratory", Journal of Chemical Education (dalam bahasa Inggris), 83 (2): 290, doi:10.1021/ed083p290

[25] "Unit 12 Aldehydes, Ketones and Carboxylic Acids". Chemistry Part II Textbook for class XII| (dalam bahasa Inggris). 2. India: National Council of Educational Research and Training. 2010. hlm. 355. ISBN 81-7450-716-7.

[26] A. Fürstner, A. Leitner, G. Seidel (2004). "4-Nonylbenzoic Acid". Org. Synth. 81: 33–42.

[27] Youhei Nobe, Kyohei Arayama, and Hirokazu Urabe (2005). "Air-Assisted Addition of Grignard Reagents to Olefins. A Simple Protocol for a Three-Component Coupling Process Yielding Alcohols". J. Am. Chem. Soc. (dalam bahasa Inggris). 127 (51): 18006–18007. doi:10.1021/ja055732b. PMID 16366543.

[28] Steinkopf, Wilhelm; V. Petersdorff, Hans-JüRgen (1940). "Studien in der Thiophenreihe. LI. Atophanartige Derivate des Dithienyls und Diphenyls". Justus Liebigs Ann. Chem. 543: 119–128. doi:10.1002/jlac.19405430110.

[29] Myher JJ; Kuksis A (February 1979), "Stereospecific analysis of triacylglycerols via racemic phosphatidylcholines and phospholipase C", Can. J. Biochem. (dalam bahasa Inggris), 57 (2): 117–24, doi:10.1139/o79-015, PMID 455112

[30] Richey, Herman Glenn (2000). Grignard Reagents: New Developments (dalam bahasa Inggris). Wiley. ISBN 0471999083.

[Jordan_1993-31] Jordan VC (1993). "Fourteenth Gaddum Memorial Lecture. A current view of tamoxifen for the treatment and prevention of breast cancer". Br J Pharmacol (dalam bahasa Inggris). 110 (2): 507–17. doi:10.1111/j.1476-5381.1993.tb13840.x. PMC 2175926 . PMID 8242225.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

[28]

[29]

[30]

[31]