Lompat ke isi

Sikloserin

Dari Wikipedia bahasa Indonesia, ensiklopedia bebas
Sikloserin
Nama sistematis (IUPAC)
(R)-4-Amino-1,2-oksazolidin-3-ona
Data klinis
Nama dagang Seromycin
AHFS/Drugs.com monograph
Data lisensi US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan ?
Status hukum ℞-only (US)
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas ~70% - 90%
Metabolisme Hati
Waktu paruh 10 jam (fungsi ginjal normal)
Ekskresi Ginjal
Pengenal
Nomor CAS 68-41-7 YaY
Kode ATC J04AB01
PubChem CID 6234
DrugBank DB00260
ChemSpider 5998 YaY
UNII 95IK5KI84Z YaY
KEGG D00877 YaY
ChEBI CHEBI:40009 YaY
ChEMBL CHEMBL771 YaY
NIAID ChemDB AIDSNO:007654
Sinonim d-sikloserin, 4-amino-3-isoksazolidinona
Data kimia
Rumus C3H6N2O2 
SMILES eMolecules & PubChem

  • InChI=1S/C3H6N2O2/c4-2-1-7-5-3(2)6/h2H,1,4H2,(H,5,6)/t2-/m1/s1 YaY
    Key:DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N YaY

Data fisik
Titik lebur 155–156 °C (311–313 °F) (dec.)

Sikloserin adalah penghambat transaminase GABA, dan antibiotik yang digunakan untuk mengobati tuberkulosis.[1][2] Secara khusus, obat ini digunakan bersama dengan obat antituberkulosis lainnya untuk mengobati tuberkulosis yang resistan terhadap obat. Obat ini diberikan melalui mulut.[2]

Efek samping yang umum termasuk reaksi alergi, sawan, mengantuk, tidak stabil, dan mati rasa. Obat ini tidak direkomendasikan untuk orang yang mengalami gagal ginjal, epilepsi, depresi, atau pecandu alkohol. Tidak jelas apakah penggunaan selama kehamilan aman untuk bayi. Sikloserin memiliki struktur yang mirip dengan asam amino D-alanina dan bekerja dengan mengganggu pembentukan dinding sel bakteri.[2]

Sikloserin ditemukan pada tahun 1954 dari bakteri jenis Streptomyces.[3] Obat ini ada dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.[4]

Sejarah

[sunting | sunting sumber]

Senyawa ini pertama kali diisolasi hampir bersamaan oleh dua tim. Pekerja di Merck mengisolasi senyawa ini, yang mereka sebut "oksamisin", dari spesies Streptomyces.[5] Tim yang sama menyiapkan molekul tersebut secara sintetis.[6] Pekerja di Eli Lilly mengisolasi senyawa ini dari galur Streptomyces orchidaceus. Senyawa ini terbukti dapat terhidrolisis menjadi serin dan hidroksilamina.[7]

Kegunaan medis

[sunting | sunting sumber]

Tuberkulosis

[sunting | sunting sumber]

Untuk pengobatan tuberkulosis, sikloserin diklasifikasikan sebagai obat lini kedua. Penggunaannya hanya dipertimbangkan jika satu atau lebih obat lini pertama tidak dapat digunakan. Oleh karena itu, sikloserin dibatasi penggunaannya hanya untuk melawan galur M. tuberculosis yang resistan terhadap banyak obat dan sangat resistan terhadap obat. Alasan lain untuk penggunaan terbatas obat ini adalah efek samping neurologis yang ditimbulkannya, karena obat ini dapat menembus ke dalam sistem saraf pusat (SSP) dan menyebabkan sakit kepala, kantuk, depresi, pusing, vertigo, kebingungan, parestesia, bicara pelo, hiperiritabilitas, psikosis, kejang, dan gemetar (tremor).[8][9] Overdosis sikloserin dapat menyebabkan paresis, sawan, dan koma; sementara konsumsi alkohol dapat meningkatkan risiko sawan.[9]

Psikiatri

[sunting | sunting sumber]

Tinjauan Cochrane tahun 2015 tidak menemukan bukti manfaat pada gangguan kecemasan hingga tahun 2015.[10] Tinjauan lain menemukan bukti awal manfaat.[11] Bukti penggunaan pada kecanduan masih tentatif tetapi juga tidak jelas.[12]

Mekanisme kerja

[sunting | sunting sumber]

Sikloserin bekerja sebagai antibiotik dengan menghambat biosintesis dinding sel pada bakteri.[13][14] Sebagai analog siklik D-alanina, sikloserin bekerja melawan dua enzim penting yang berperan dalam tahap sitosol sintesis peptidoglikan: alanina rasemase (Alr) dan D-alanina: D-alanina ligase (Ddl). Enzim pertama adalah enzim yang bergantung pada piridoksal 5'-fosfat yang mengubah L-alanina menjadi bentuk D-alanina. Enzim kedua terlibat dalam menggabungkan dua residu D-alanina ini bersama-sama dengan mengkatalisis pembentukan ikatan dipeptida D-alanina-D-alanina yang bergantung ATP antara molekul D-alanina yang dihasilkan. Jika kedua enzim ini dihambat, maka residu D-alanina tidak dapat terbentuk dan molekul D-alanina yang terbentuk sebelumnya tidak dapat digabungkan. Hal ini secara efektif mengarah pada penghambatan sintesis peptidoglikan.[14]

Penggunaan psikiatrik disarankan berdasarkan agonisme reseptor NMDA parsial, yang meningkatkan plastisitas saraf pada hewan laboratorium. Tingkat kegunaan klinis, seperti yang disebutkan sebelumnya, tidak jelas dan masih dieksplorasi hingga tahun 2016.[11]

Properti kimia

[sunting | sunting sumber]

Dalam kondisi yang agak asam, sikloserin terhidrolisis menghasilkan hidroksilamina dan D-serina.[15][16]

Sikloserina stabil dalam kondisi basa, dengan stabilitas terbesar pada pH 11,5.[15]

Sintesis

[sunting | sunting sumber]

Pendekatan awal untuk mensintesis senyawa ini pertama kali dipublikasikan pada tahun 1955, ketika kelompok Stammer menghasilkan sintesis rasemat dari dl-β-aminoksialanina etil ester. Pada tahun 1957, Platter dkk. berhasil mensintesis d-enantiomer murni dengan mensiklisasi asam α-amino-β-klorohidroksamat yang sesuai. Sintesis kimia senyawa ini mengalami revolusi pada tahun 2010-an, ketika beberapa pendekatan dimulai dengan D-serin yang murah (bentuk cermin dari L-serin normal) dipublikasikan oleh berbagai kelompok.[17]

Biosintesis senyawa ini didefinisikan oleh gugus sepuluh gen. l-serin dan l-arginin diubah menjadi O-ureido-l-serin, dibalik menjadi O-ureido-d-serin, kemudian diubah menjadi senyawa akhir melalui siklisasi. Pada tahun 2013, Uda dkk. berhasil menggunakan versi rekombinan dari tiga enzim dalam klaster untuk menghasilkan senyawa tersebut.[18]

Paten tahun 1963 menjelaskan produksi industri obat tersebut melalui fermentasi bakteri.[19]

Ekonomi

[sunting | sunting sumber]

Di AS, harga sikloserin meningkat dari $500 untuk 30 pil menjadi $10.800 pada tahun 2015 setelah Chao Center for Industrial Pharmacy and Contract Manufacturing mengubah kepemilikannya menjadi Rodelis Therapeutics pada bulan Agustus 2015.[20]

Kenaikan harga dibatalkan setelah pemilik sebelumnya, Purdue University Research Foundation, yang memegang "pengawasan operasi manufaktur" turun tangan dan Rodelis mengembalikan obat tersebut ke sebuah LSM di Universitas Purdue. Yayasan tersebut sekarang akan mengenakan biaya $1.050 untuk 30 kapsul, dua kali lipat dari yang sebelumnya dikenakan". Eli Lilly and Company dikritik karena tidak memastikan bahwa inisiatif filantropi tersebut terus berlanjut. Namun karena undang-undang antimonopoli AS, tidak ada perusahaan yang dapat mengendalikan harga suatu produk setelah produk tersebut dilisensikan ulang.[21]

Pada tahun 2015, biaya di Amerika Serikat dinaikkan menjadi US$3.150 per bulan dan kemudian diturunkan menjadi US$1.050 per bulan.[21]

Penelitian

[sunting | sunting sumber]

Ulasan pada tahun 2016-17 menemukan bahwa sikloserin menghasilkan peningkatan kecil dalam terapi perilaku kognitif untuk kecemasan, gangguan obsesif kompulsif, dan gangguan stres pascatrauma,[22] dan memiliki potensi untuk digunakan sebagai terapi pada penyakit psikiatri.[11]

Bacaan lebih lanjut

[sunting | sunting sumber]
  • A. W. Frahm, H. H. J. Hager, F. v. Bruchhausen, M. Albinus, H. Hager: Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis: Folgeband 4: Stoffe A–K., Birkhäuser, 1999, ISBN 978-3-540-52688-9

Referensi

[sunting | sunting sumber]
  1. ^ Polc P, Pieri L, Bonetti EP, Scherschlicht R, Moehler H, Kettler R, Burkard W, Haefely W (April 1986). "L-cycloserine: behavioural and biochemical effects after single and repeated administration to mice, rats and cats". Neuropharmacology. Elsevier BV. 25 (4): 411–418. doi:10.1016/0028-3908(86)90236-4. PMID 3012401. 
  2. ^ a b c "Cycloserine". Drugs.com, The American Society of Health-System Pharmacists. 2024. Diakses tanggal 28 November 2024. 
  3. ^ Gottlieb D, Shaw PD (2012). Mechanism of Action (dalam bahasa Inggris). Springer Science & Business Media. hlm. 41. ISBN 9783642460517. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2016-12-20. 
  4. ^ World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771 alt=Dapat diakses gratis. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  5. ^ Kuehl Jr FA, Wolf FJ, Trenner NR, Peck RL, Buhs RP, Howe E, Putter I, Hunnewell BD, Ormond R, Downing G, Lyons JE (1955). "D-4-Amino-3-isoxazolidinone, a new antibiotic". Journal of the American Chemical Society. 77 (8): 2344–5. doi:10.1021/ja01613a105. 
  6. ^ Hidy PH, Hodge EB, Young VV, Harned RL, Brewer GA, Phillips WF, Runge WF, Stavely HE, Pohland A, Boaz H, Sullivan HR (1955). "Synthesis of D-4-amino-3-isoxazolidinone". Journal of the American Chemical Society. 77 (8): 2346–7. doi:10.1021/ja01613a107. 
  7. ^ Hidy PH, Hodge EB, Young VV, Harned RL, Brewer GA, Phillips WF, Runge WF, Stavely HE, Pohland A, Boaz H, Sullivan HR (1955). "Structure and reactions of cycloserine". Journal of the American Chemical Society. 77 (8): 2345–6. doi:10.1021/ja01613a106. 
  8. ^ Nitsche MA, Jaussi W, Liebetanz D, Lang N, Tergau F, Paulus W (August 2004). "Consolidation of human motor cortical neuroplasticity by D-cycloserine" (PDF). Neuropsychopharmacology. 29 (8): 1573–8. doi:10.1038/sj.npp.1300517 alt=Dapat diakses gratis. PMID 15199378. 
  9. ^ a b "CYCLOSERINE: Human Health Effects". National Institutes of Health. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2014-04-16. 
  10. ^ Ori R, Amos T, Bergman H, Soares-Weiser K, Ipser JC, Stein DJ (May 2015). "Augmentation of cognitive and behavioural therapies (CBT) with d-cycloserine for anxiety and related disorders". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015 (5): CD007803. doi:10.1002/14651858.CD007803.pub2. PMC 8939046 alt=Dapat diakses gratis Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 25957940. 
  11. ^ a b c Schade S, Paulus W (April 2016). "D-Cycloserine in Neuropsychiatric Diseases: A Systematic Review". The International Journal of Neuropsychopharmacology. 19 (4): pyv102. doi:10.1093/ijnp/pyv102. PMC 4851259 alt=Dapat diakses gratis. PMID 26364274. 
  12. ^ Myers KM, Carlezon WA (June 2012). "D-cycloserine effects on extinction of conditioned responses to drug-related cues". Biological Psychiatry. 71 (11): 947–55. doi:10.1016/j.biopsych.2012.02.030. PMC 4001849 alt=Dapat diakses gratis. PMID 22579305. 
  13. ^ Lambert MP, Neuhaus FC (June 1972). "Mechanism of D-cycloserine action: alanine racemase from Escherichia coli W". Journal of Bacteriology. 110 (3): 978–87. doi:10.1128/JB.110.3.978-987.1972. PMC 247518 alt=Dapat diakses gratis. PMID 4555420. 
  14. ^ a b Prosser GA, de Carvalho LP (February 2013). "Kinetic mechanism and inhibition of Mycobacterium tuberculosis D-alanine:D-alanine ligase by the antibiotic D-cycloserine". The FEBS Journal. 280 (4): 1150–66. doi:10.1111/febs.12108 alt=Dapat diakses gratis. PMID 23286234. 
  15. ^ a b Kaushal G, Ramirez R, Alambo D, Taupradist W, Choksi K, Sirbu C (October 2011). "Initial characterization of D-cycloserine for future formulation development for anxiety disorders". Drug Discoveries & Therapeutics. 5 (5): 253–60. doi:10.5582/ddt.2011.v5.5.253 alt=Dapat diakses gratis. PMID 22466372. 
  16. ^ Silverman R (1998). "An Aromatization Mechanism of Inactivation of γ-Aminobutyric Acid Aminotransferase for the Antibiotic l-Cycloserine". Journal of the American Chemical Society. 120 (10): 2256–2267. doi:10.1021/ja972907b. 
  17. ^ Holt GR (6 December 2021). "Principles of plastic surgery of congenital facial abnormalities". Facial Plastic Surgery. 3 (3): 147–154. doi:10.1002/cmdc.202100503. PMC 9293202 alt=Dapat diakses gratis Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 3459696. 
  18. ^ Uda N, Matoba Y, Kumagai T, Oda K, Noda M, Sugiyama M (June 2013). "Establishment of an in vitro D-cycloserine-synthesizing system by using O-ureido-L-serine synthase and D-cycloserine synthetase found in the biosynthetic pathway". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 57 (6): 2603–2612. doi:10.1128/AAC.02291-12. PMC 3716191 alt=Dapat diakses gratis. PMID 23529730. 
  19. ^ Harned RL (21 May 1963). "US3090730A Process for the production of cycloserine". Google Patents. 
  20. ^ Pollack A (20 September 2015). "Drug Goes From $13.50 a Tablet to $750, Overnight". The New York Times. Diarsipkan dari versi asli tanggal 25 September 2015. Diakses tanggal 21 September 2015. 
  21. ^ a b Pollack A (21 September 2015). "Big Price Increase for Tuberculosis Drug Is Rescinded". NYT. Diarsipkan dari versi asli tanggal 26 September 2015. Diakses tanggal 24 September 2015. 
  22. ^ Mataix-Cols D, Fernández de la Cruz L, Monzani B, et al. (May 2017). "D-Cycloserine Augmentation of Exposure-Based Cognitive Behavior Therapy for Anxiety, Obsessive-Compulsive, and Posttraumatic Stress Disorders: A Systematic Review and Meta-analysis of Individual Participant Data". JAMA Psychiatry. 74 (5): 501–510. doi:10.1001/jamapsychiatry.2016.3955. hdl:2066/174490 alt=Dapat diakses gratis. PMID 28122091. Templat:Erratum
Diperoleh dari "https://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Sikloserin&oldid=26891832"