Topotekan
| |
|---|---|
| Nama sistematis (IUPAC) | |
| (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroksi-1H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kuinolina-3,14(4H,12H)-diona monohidroklorida | |
| Data klinis | |
| Nama dagang | Hycamtin, dll |
| AHFS/Drugs.com | monograph |
| MedlinePlus | a610007 |
| Data lisensi | US Daily Med:pranala |
| Kat. kehamilan | D(AU) |
| Status hukum | Harus dengan resep dokter (S4) (AU) POM (UK) ℞-only (US) |
| Rute | Intravena, Oral |
| Data farmakokinetik | |
| Bioavailabilitas | 31,4 % (pada manusia)[1][2] |
| Ikatan protein | 35% |
| Metabolisme | Hati |
| Waktu paruh | 2–3 jam |
| Ekskresi | Ginjal |
| Pengenal | |
| Nomor CAS | 123948-87-8  119413-54-6 (hydrochloride)
|
| Kode ATC | L01CE01 |
| PubChem | CID 60700 |
| Ligan IUPHAR | 7101 |
| DrugBank | DB01030 |
| ChemSpider | 54705 
|
| UNII | 7M7YKX2N15
|
| KEGG | D08618
|
| ChEMBL | CHEMBL84
|
| Data kimia | |
| Rumus | C23H23N3O5 |
| |
Topotekan adalah obat kemoterapi yang merupakan penghambat topoisomerase. Obat ini merupakan analog sintetis yang larut dalam air dari senyawa kimia alami kamptotesin. Obat ini digunakan dalam bentuk garam hidrokloridanya untuk mengobati kanker ovarium, kanker paru-paru, dan jenis kanker lainnya.
Setelah GlaxoSmithKline menerima persetujuan akhir FDA untuk topotekan pada tanggal 15 Oktober 2007, obat ini menjadi penghambat topoisomerase I pertama yang digunakan secara oral.[3]
Kegunaan
[sunting | sunting sumber]- Kanker ovarium (FDA Mei 1996).[4]
- Kanker serviks (FDA Juni 2006).[5][6]
- Karsinoma paru sel kecil (SCLC) (FDA Oktober 2007).[7][8]
Penggunaan eksperimental
[sunting | sunting sumber]Pada tahun 2016, eksperimen sedang dilakukan untuk Neuroblastoma, glioma batang otak, sarkoma Ewing, dan sindrom Angelman. Selain itu, topotekan secara eksperimental mengobati kanker paru non-sel kecil, kanker kolorektal, kanker payudara, limfoma non-Hodgkin, kanker endometrium, dan oligodendroglioma.[9]
Sindrom Angelman
[sunting | sunting sumber]Sindrom Angelman adalah kelainan neuro-genetik yang ditandai dengan keterlambatan perkembangan yang parah, kejang, gangguan bicara, dan gangguan fisik. Ini adalah penyakit epigenetik dan perawatan lainnya berfokus pada gejala. Hal ini disebabkan oleh penghapusan atau mutasi alel maternal untuk protein ligase ubikitin E3A.[10] UBE3A diekspresikan di sebagian besar jaringan tubuh. Namun, di neuron hanya salinan gen maternal yang diekspresikan. UBE3A terletak pada kromosom 15, dan salinan paternal untuk gen tersebut dicetak secara genetik dan dibungkam oleh transkrip RNA antisense. Pusat kendali salinan maternal dari gen tersebut termetilasi, menekan transkripsi dalam arah antisense sementara pusat kendali salinan paternal tidak termetilasi.[11]
Penanganan melibatkan penghapusan alel paternal yang memungkinkan alel UBE3A paternal normal untuk ditranskripsi. Dalam fungsi normal UBE3A menambahkan rantai ubikitin ke protein, untuk menargetkan protein yang tidak diperlukan atau rusak, untuk didegradasi oleh proteasom.[12]
16 penghambat topoisomerase menghapus UBE3A paternal. Topoisomerase adalah enzim yang mengatur pelepasan DNA.[13] Dari 16 penghambat ini, topotekan ditemukan menginduksi peningkatan regulasi UBE3A yang paling kuat.[14] Enzim-enzim tersebut mengikat DNA dan memotong tulang punggung fosfat, sehingga DNA dapat dilepaskan. Topotekan menghilangkan kebisuan alel UBE2A paternal dengan mengurangi transkripsi transkrip antisense. Topotekan menghambat topoisomerase I yang memulihkan kadar UBE3A ke kisaran tipe liar pada neuron cincang yang dikultur.[10]
Mencit transgenik dengan UBE3A yang ditandai secara fluoresensi digunakan untuk menguji efektivitas penghilangan kebisuan salinan paternal.[11] Ketika diuji pada tikus secara in vivo, topotekan memengaruhi hipokampus, striatum, dan korteks otak besar tetapi tidak memengaruhi otak kecil kecuali jika dosis yang lebih tinggi diberikan (21,6 mikrogram/jam selama lima hari). Penelitian tersebut menunjukkan bahwa penghambat topoisomerase berpotensi menghasilkan protein UBE3A yang berfungsi normal. Sebagian besar gejala akibat sindrom Angelman biasanya diobati dengan terapi wicara, terapi fisik, dan terapi okupasi. Obat antikejang sering diresepkan karena sawan merupakan gejala umum sindrom Angelman.[15] Perawatan ini hanya ditujukan untuk mengatasi gejala.
Obat ini telah diberikan kepada pasien kanker. Obat ini ditoleransi dengan baik ketika diberikan kepada pasien anak-anak dan dewasa.
Mekanisme kerja
[sunting | sunting sumber]Topotekan adalah turunan semi-sintetik dari kamptotesin. Kamptotesin adalah produk alami yang diekstrak dari kulit pohon Camptotheca acuminata. Topoisomerase-I adalah enzim nuklir yang meredakan ketegangan torsional pada DNA dengan membuka putusnya untai tunggal.[16] Setelah topoisomerase-I menciptakan putusnya untai tunggal, DNA dapat berputar di depan garpu replikasi yang maju. Dalam lingkungan fisiologis, topotekan berada dalam kesetimbangan dengan bentuk karboksilatnya yang tidak aktif.[17] Bentuk lakton aktif topotekan menyela di antara basa DNA dalam kompleks pembelahan topoisomerase-I. Pengikatan topotekan dalam kompleks pembelahan mencegah topoisomerase-I dari mengaitkan kembali untai DNA yang terpotong setelah meredakan ketegangan. Oleh karena itu, penyisipan ini menjebak topoisomerase-I dalam kompleks pembelahan yang terikat pada DNA. Ketika garpu replikasi bertabrakan dengan topoisomerase-I yang terperangkap, kerusakan DNA terjadi.[18] Untai DNA yang tidak terputus menjadi putus dan sel mamalia tidak dapat memperbaiki putusnya untai ganda ini secara efisien.[19] Akumulasi kompleks topoisomerase-I yang terperangkap merupakan respons yang diketahui terhadap rangsangan apoptosis.[20] Gangguan ini mencegah replikasi DNA dan akhirnya menyebabkan kematian sel. Proses ini menyebabkan putusnya untai DNA yang mengakibatkan apoptosis. Pemberian topotekan menurunkan targetnya, topoisomerase-I; oleh karena itu, dosisnya diberikan untuk memaksimalkan kemanjuran dan meminimalkan toksisitas terkait. Topotekan sering diberikan dalam kombinasi dengan paklitaksel sebagai pengobatan lini pertama untuk kanker paru sel kecil stadium luas.[17]
Efek samping
[sunting | sunting sumber]- Mielosupresi; khususnya neutropenia, leukopenia, anemia, dan trombositopenia
- Diare, mual, muntah, stomatitis, dan konstipasi
- Peningkatan kerentanan terhadap infeksi
- Astenia[17]
Versi generik
[sunting | sunting sumber]Dua versi generik telah disetujui di Uni Eropa. Pada bulan November 2010 FDA AS menyetujui versi generik.[21][22]
Referensi
[sunting | sunting sumber]- ^ Léger F, Loos WJ, Bugat R, Mathijssen RH, Goffinet M, Verweij J, Sparreboom A, Chatelut E (December 2004). "Mechanism-based models for topotecan-induced neutropenia". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 76 (6): 567–78. doi:10.1016/j.clpt.2004.08.008. PMID 15592328.
- ^ Gelderblom H, Loos WJ, Sissung TM, Burger H, Nooter K, Soepenberg O, Nortier JW, Verweij J, Figg WD, Sparreboom A (July 2004). "Effect of ABCG2 genotype and mRNA expression on the bioavailability of topotecan". Journal of Clinical Oncology. 22 (14 suppl): 2015. doi:10.1200/jco.2004.22.90140.2015. PMID 28015603.
- ^ Delgado JL, Hsieh CM, Chan NL, Hiasa H (January 2018). "Topoisomerases as anticancer targets". The Biochemical Journal. 475 (2): 373–398. doi:10.1042/BCJ20160583. PMC 6110615
. PMID 29363591.
- ^ "FDA Approves Ovaerian Cancer Drug". U.S. Food and Drug Administration. 29 May 1996. Diarsipkan dari versi asli tanggal 19 January 2009.
- ^ "FDA Approval for Topotecan Hydrochloride". National Cancer Institute. Diarsipkan dari versi asli tanggal 6 April 2015. Diakses tanggal 7 February 2009.
- ^ "FDA approves topotecan hydrochloride (hycamtin) in combination with cisplatin for the treatment of Stage IVB recurrent or persistent carcinoma of the cervix". FDA/Center for Drug Evaluation and Research. Diarsipkan dari versi asli tanggal 7 November 2008. Diakses tanggal 7 February 2009.
- ^ "Oral Topotecan FDA Approved in US for Second Line SCLC". Onc Talk. Diarsipkan dari versi asli tanggal 26 June 2009. Diakses tanggal 7 February 2009.
- ^ "GSK Receives Approval for Hycamtin (topotecan) Capsules for theTreatment of Relapsed Small Cell Lung Cancer".
- ^ Haglof K (2006). "Recent developments in the clinical activity of topoisomerase-1 inhibitors". Update on Cancer Therapeutics. 1 (2): 117–145. doi:10.1016/j.uct.2006.05.010.
- ^ a b Huang HS, Allen JA, Mabb AM, King IF, Miriyala J, Taylor-Blake B, Sciaky N, Dutton JW, Lee HM, Chen X, Jin J, Bridges AS, Zylka MJ, Roth BL, Philpot BD (December 2011). "Topoisomerase inhibitors unsilence the dormant allele of Ube3a in neurons". Nature. 481 (7380): 185–9. doi:10.1038/nature10726. PMC 3257422 . PMID 22190039.
- ^ a b Beaudet AL (December 2011). "Angelman syndrome: Drugs to awaken a paternal gene". Nature. 481 (7380): 150–2. doi:10.1038/nature10784. PMC 3638729 . PMID 22190038.
- ^ Malzac P, Webber H, Moncla A, Graham JM, Kukolich M, Williams C, Pagon RA, Ramsdell LA, Kishino T, Wagstaff J (June 1998). "Mutation analysis of UBE3A in Angelman syndrome patients". American Journal of Human Genetics. 62 (6): 1353–60. doi:10.1086/301877. PMC 1377156 . PMID 9585605.
- ^ (Miller)
- ^ Malpass K (January 2012). "Neurodevelopmental disorders: Unsilencing dormant Ube3a--hope for Angelman syndrome?". Nature Reviews. Neurology. 8 (2): 62. doi:10.1038/nrneurol.2012.2 . PMID 22270025.
- ^ Dagli AI, Mueller J, Williams CA (1 January 1993). Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A, ed. Angelman Syndrome. University of Washington, Seattle. PMID 20301323.
- ^ Pommier Y, Leo E, Zhang H, Marchand C (May 2010). "DNA topoisomerases and their poisoning by anticancer and antibacterial drugs". Chemistry & Biology. 17 (5): 421–33. doi:10.1016/j.chembiol.2010.04.012 . PMC 7316379 . PMID 20534341.
- ^ a b c Cordell G, ed. (2003). The Alkaloids: Chemistry and Biology
. California: Academic Press. hlm. 1–50. ISBN 978-0080521497.
- ^ Pommier Y (October 2006). "Topoisomerase I inhibitors: camptothecins and beyond". Nature Reviews. Cancer. 6 (10): 789–802. doi:10.1038/nrc1977 . PMID 16990856.
- ^ Staker BL, Hjerrild K, Feese MD, Behnke CA, Burgin AB, Stewart L (November 2002). "The mechanism of topoisomerase I poisoning by a camptothecin analog". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 99 (24): 15387–92. Bibcode:2002PNAS...9915387S. doi:10.1073/pnas.242259599 . PMC 137726 . PMID 12426403.
- ^ Bertrand R, Solary E, O'Connor P, Kohn KW, Pommier Y (April 1994). "Induction of a common pathway of apoptosis by staurosporine". Experimental Cell Research. 211 (2): 314–21. doi:10.1006/excr.1994.1093. PMID 8143779.
- ^ "FDA Rubber-Stamps APP Pharma's Generic Topotecan for Small Cell Lung and Cervical Cancers". 30 November 2010. Diarsipkan dari versi asli tanggal 30 June 2016. Diakses tanggal 7 December 2010.
- ^ Pommier Y, ed. (2012). DNA topoisomerases and cancer. New York: Humana Press. ISBN 978-1-4614-0322-7.
Bacaan lebih lanjut
[sunting | sunting sumber]- Bailus BJ, Segal DJ (June 2014). "The prospect of molecular therapy for Angelman syndrome and other monogenic neurologic disorders". BMC Neuroscience. 15: 76. doi:10.1186/1471-2202-15-76 . PMC 4069279 . PMID 24946931.