Zafirlukast

Zafirlukast

Nama sistematis (IUPAC)
Siklopentil 3-{2-metoksi-4-[(o-tolilsulfonil)karbamoil]benzil}-1-metil-1H-indol-5-ilkarbamat
Data klinis
Nama dagang	Accolate
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a697007
Data lisensi	US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan	B1(AU) B(US)
Status hukum	POM (UK)
Rute	Oral
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas	Tidak diketahui
Ikatan protein	>99% (albumin)
Metabolisme	Hepatik (dimediasi CYP2C9)
Waktu paruh	10 jam
Ekskresi	Feses
Pengenal
Nomor CAS	107753-78-6 Y
Kode ATC	R03DC01
PubChem	CID 5717
Ligan IUPHAR	3322
DrugBank	DB00549
ChemSpider	5515 Y
UNII	XZ629S5L50 Y
KEGG	D00411 Y
ChEBI	CHEBI:10100 Y
ChEMBL	CHEMBL603 Y
Data kimia
Rumus	C31H33N3O6S
InChI InChI=1S/C31H33N3O6S/c1-20-8-4-7-11-29(20)41(37,38)33-30(35)22-13-12-21(28(17-22)39-3)16-23-19-34(2)27-15-14-24(18-26(23)27)32-31(36)40-25-9-5-6-10-25/h4,7-8,11-15,17-19,25H,5-6,9-10,16H2,1-3H3,(H,32,36)(H,33,35) Y Key:YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Y
Data fisik
Titik lebur	138–140 °C (280–284 °F)

Zafirlukast adalah antagonis reseptor leukotrien (LTRA) yang diberikan secara oral dan digunakan untuk pengobatan asma kronis. Meskipun zafirlukast umumnya ditoleransi dengan baik, sakit kepala dan gangguan perut sering terjadi. Beberapa efek samping yang jarang terjadi dapat terjadi, termasuk yang dapat mengancam jiwa seperti gagal hati. Granulomatosis eosinofilik dengan poliangiitis telah dikaitkan dengan zafirlukast, tetapi hubungan tersebut tidak dianggap sebagai penyebab. Overdosis zafirlukast cenderung sembuh sendiri.

Zafirlukast, seperti LTRA lainnya, bekerja dengan menghambat sistem imun. Melalui aksinya pada sel inflamasi di paru-paru, zafirlukast mengurangi produksi mediator inflamasi yang terlibat dalam patogenesis asma. Zafirlukast dimetabolisme secara ekstensif di hati oleh enzim yang disebut CYP2C9. Zafirlukast menghambat aksi CYP3A4, yang menyebabkan interaksi obat-obat dengan obat lain yang dimetabolisme oleh CYP3A4. Perbedaan genetik dalam sintase LTC4 dan CYP2C9 dapat memprediksi bagaimana seseorang bereaksi terhadap pengobatan zafirlukast.

Zafirlukast adalah antagonis reseptor leukotrien sisteinil pertama yang disetujui di Amerika Serikat. Obat ini sekarang disetujui di banyak negara lain dengan berbagai merek.

Sejarah

Zafirlukast adalah antagonis reseptor leukotrien sisteinil pertama yang disetujui di Amerika Serikat. Zafirlukast disetujui pada tahun 1996.

Kegunaan dalam medis

Zafirlukast disetujui oleh FDA untuk pencegahan dan pengobatan asma pada orang dewasa dan anak-anak berusia lebih dari 5 tahun. Seperti antagonis reseptor leukotrien lainnya, zafirlukast dianggap bermanfaat untuk pengobatan asma jangka panjang, tetapi secara umum kurang efektif dibandingkan glukokortikoid hirup sebagai monoterapi (yang merupakan perawatan standar) atau agonis beta-2 kerja panjang dalam terapi kombinasi. Zafirlukast tidak efektif jika terjadi serangan asma akut.

Bentuk sediaan yang tersedia

Ada dua bentuk sediaan zafirlukast, yang terkenal karena penyesuaiannya terhadap usia. Tablet 20 mg diperuntukkan bagi orang dewasa dan anak-anak berusia lebih dari 12 tahun, sedangkan tablet 10 mg diperuntukkan bagi anak-anak berusia antara 5 dan 12 tahun. Tablet harus disimpan pada suhu ruangan, terhindar dari sinar matahari langsung, dan jauh dari sumber lembap. Tablet hanya untuk pemberian oral.

Populasi tertentu

Pediatri

Sebagai aturan umum, antagonis reseptor leukotrien seperti zafirlukast lebih efektif pada anak-anak yang lebih muda dan yang asmanya kurang atopi. Atopi mengacu pada kecenderungan untuk mengembangkan kondisi alergi, termasuk asma, rinitis alergi, dan eksim.

Geriatri

Klirens hepatik zafirlukast terganggu pada orang dewasa berusia 65 tahun ke atas, yang mengakibatkan peningkatan 2–3 kali lipat dalam konsentrasi plasma maksimum dan total area di bawah kurva. Zafirlukast dapat meningkatkan risiko infeksi (7,0% vs 2,9%; insidensi zafirlukast vs. plasebo masing-masing), terutama infeksi saluran pernapasan bawah, pada orang dewasa yang lebih tua, meskipun infeksi yang dicatat tidak parah.

Kehamilan

Zafirlukast dianggap sebagai "kategori kehamilan B." Hal ini sebagian disebabkan oleh margin keamanan zafirlukast yang lebar dalam penelitian hewan yang menyelidiki teratogenisitas. Tidak ada teratogenisitas yang diamati dalam dosis hingga 2000 mg/kg/hari pada monyet kra, yang mewakili paparan 20x setara dengan dosis oral harian maksimum yang direkomendasikan pada manusia dewasa. Namun, aborsi spontan terjadi pada monyet kra pada 2000 mg/kg/hari, meskipun dosis itu sendiri beracun bagi ibu.

Laktasi

Ada penelitian terbatas tentang penggunaan zafirlukast pada wanita yang sedang menyusui. Berdasarkan data dari produsen, diharapkan bahwa 0,6% dari dosis yang disesuaikan dengan berat badan ibu akan mencapai bayi yang disusui, meskipun efeknya pada bayi tidak diketahui.

Gangguan ginjal

Gangguan ginjal tampaknya tidak memengaruhi profil farmakokinetik zafirlukast.

Gangguan hati

Klirens hepatik zafirlukast terganggu oleh gangguan hati yang signifikan. Sirosis hati dapat meningkatkan konsentrasi plasma maksimum dan total area di bawah kurva (ukuran paparan obat) sebesar 50–60%.

Kontraindikasi

Zafirlukast dikontraindikasikan pada orang yang hipersensitif atau alergi terhadapnya.

Efek samping

Zafirlukast umumnya ditoleransi dengan baik, meskipun sakit kepala dan gangguan gastrointestinal (GI) dapat terjadi. Insiden sakit kepala berkisar antara 12 dan 20%, yang serupa dengan insiden sakit kepala yang ditemukan pada pasien yang mengonsumsi plasebo dalam penelitian yang menyebabkan disetujuinya zafirlukast. Gangguan GI dapat meliputi mual, ketidaknyamanan/nyeri perut, dan diare. Keluhan GI dapat dikurangi dengan mengonsumsi zafirlukast bersama makanan, meskipun hal ini dapat secara drastis mengganggu jumlah obat yang diserap ke dalam tubuh (lihat bagian tentang interaksi obat-makanan di bawah).

Efek samping umum lainnya meliputi gejala mirip flu, gangguan tidur (mimpi abnormal, insomnia), halusinasi, dan kantuk di siang hari.

Efek neuropsikiatri

Efek samping neuropsikiatri telah dilaporkan dengan penggunaan zafirlukast dan LTRA lainnya. Sementara beberapa efek samping kurang parah (misalnya mimpi abnormal), yang lain lebih serius (misalnya halusinasi, tremor, keinginan bunuh diri). Efek-efek ini ditemukan melalui laporan pasca pemasaran, karena uji coba awal tidak dirancang untuk memantau efek samping neuropsikiatri.

Hepatotoksisitas

Zafirlukast juga dapat menyebabkan efek samping yang jarang tetapi serius seperti cedera hati akut. Hepatotoksisitas yang diinduksi zafirlukast umumnya terjadi dalam 2–6 bulan pertama setelah memulai terapi, meskipun beberapa kasus telah dilaporkan hingga 13 bulan setelah memulai zafirlukast. Hepatotoksisitas yang diinduksi zafirlukast ditandai dengan spektrum gejala kerusakan hati termasuk kelelahan, mual, dan nyeri kuadran kanan atas diikuti oleh urin berwarna gelap, penyakit kuning, dan pruritus. Peningkatan enzim hati sering terjadi, dan polanya biasanya mencerminkan kerusakan hepatoseluler, menyerupai hepatitis virus akut. Tidak jelas bagaimana hepatotoksisitas terjadi, tetapi mungkin disebabkan oleh perantara metabolik zafirlukast karena dimetabolisme di hati melalui enzim CYP2C9. Bila hal ini terjadi, dapat berakibat fatal, dan paparan ulang dengan zafirlukast dapat mengakibatkan cedera yang lebih parah. Mengganti zafirlukast dengan obat lain dalam kelas yang sama (misalnya montelukast) atau dalam kelas terkait penghambat 5-lipoksigenase dapat dicoba, tetapi kehati-hatian harus dilakukan.

Menurut surat Dear Health Care Provider dari AstraZeneca, hepatotoksisitas yang disebabkan oleh zafirlukast sebagian besar terjadi pada wanita.

Granulomatosis eosinofilik dengan poliangiitis

Beberapa kasus granulomatosis eosinofilik dengan poliangiitis telah dilaporkan dengan penggunaan zafirlukast, montelukast, pranlukast, dan obat asma lainnya. Bila granulomatosis eosinofilik dengan poliangiitis terjadi, cenderung terjadi pada orang dengan asma dan radang sinus yang sudah berlangsung lama, penggunaan kortikosteroid oral kronis, dan baru-baru ini memulai terapi anti-asma baru (seperti zafirlukast) bersamaan dengan pengurangan kortikosteroid. Sementara etiologi pasti dari perkembangan gejala granulomatosis eosinofilik dengan poliangiitis di dekat permulaan zafirlukast tidak diketahui, diperkirakan bahwa penghentian kortikosteroid kronis "membuka kedok" penyakit yang sebelumnya tidak terdeteksi. Karena penghentian kortikosteroid sering terjadi saat memulai pengobatan anti-asma baru (seperti zafirlukast), ini menjelaskan hubungan yang jarang namun penting. Kasus-kasus ini mungkin merupakan asma yang salah didiagnosis, karena granulomatosis eosinofilik dengan poliangiitis dapat menyebabkan gejala obstruksi jalan napas yang mirip dengan eksaserbasi asma akut. Overdosis tertinggi yang dilaporkan dengan zafirlukast adalah 200 mg. Semua pasien overdosis selamat. Gejala yang dilaporkan termasuk ruam dan sakit perut.

Interaksi

Interaksi obat-obat

Zafirlukast adalah penghambat enzim metabolisme obat hati sitokrom P450 famili 3 subfamili A anggota 4 (CYP3A4). Zafirlukast dapat meningkatkan konsentrasi obat-obatan yang dimetabolisme melalui CYP3A4, seperti obat antikoagulan warfarin dan obat antiepilepsi fenitoin dan karbamazepin.

Interaksi obat-makanan

Penyerapan oral (bioavailabilitas) zafirlukast menurun hingga 40% jika dikonsumsi dengan makanan berlemak tinggi atau berprotein tinggi. Untuk menghindari interaksi ini, zafirlukast harus dikonsumsi saat perut kosong. Kondisi perut kosong diklasifikasikan sebagai satu jam sebelum atau dua jam setelah mengonsumsi makanan.

Farmakologi

Farmakodinamik

Zafirlukast adalah antagonis reseptor leukotrien sisteinil 1 (CysLT1), reseptor yang ditemukan di seluruh otot polos paru-paru, dalam makrofag paru interstisial (sel darah putih yang beroperasi di ruang interstisial paru-paru), dan jarang di sel epitel. CystLT1 adalah reseptor untuk kelas leukotriena spesifik yang mengandung asam amino sisteina. Leukotrien sisteinil ini meliputi leukotrien C4, leukotrien D4, dan leukotrien E4, yang semuanya diproduksi oleh sel inflamasi seperti eosinofil, basofil, dan makrofag di paru-paru. Melalui aksinya pada CysLT1, leukotrien ini dapat memicu bronkokonstriksi, suatu kondisi di mana saluran bronkial paru-paru menyempit, yang menyebabkan gejala saluran napas reaktif yang khas yang terkait dengan asma bronkial. Efek pro-inflamasi leukotrien lainnya, seperti penghambatan pembersihan lendir dan stimulasi sekresi lendir dan edema, dianggap berperan dalam gejala khas rinitis alergi (juga disebut hay fever). Dengan menghambat aksi leukotrien spesifik ini, zafirlukast dianggap memberikan efek anti-inflamasi terhadap kondisi inflamasi yang dimediasi leukotrien.

Farmakokinetik

Penyerapan

Zafirlukast cepat diserap ke dalam aliran darah setelah pemberian oral, mencapai kadar plasma puncak dalam waktu 3 jam setelah mengonsumsi dosis. Kadar plasma puncak adalah konsentrasi maksimum zafirlukast dalam darah.

Distribusi

Zafirlukast didistribusikan secara moderat ke dalam jaringan tubuh, dengan volume distribusi yang tampak stabil sebesar 70 liter. Zafirlukast sangat terikat dengan protein plasma, 99% terikat dengan albumin. Albumin adalah protein paling melimpah yang ditemukan dalam plasma manusia dan mampu membawa dan mengangkut obat-obatan (seperti zafirlukast) ke seluruh tubuh. Penelitian in vivo menunjukkan bahwa zafirlukast memiliki penetrasi sawar darah otak yang rendah. Sawar darah-otak adalah sistem pelindung yang mencegah banyak bahan kimia memasuki otak.

Metabolisme

Zafirlukast mengalami metabolisme hepatik yang ekstensif menjadi metabolit yang tidak aktif. Zafirlukast terutama dimetabolisme oleh enzim CYP2C9 menjadi metabolit terhidroksilasi.

Eliminasi

Zafirlukast terutama dikeluarkan melalui ekskresi bilier dengan kecepatan 20 liter/jam. Zafirlukast tidak terdeteksi dalam urin. Waktu paruh terminal rata-rata berkisar 8–16 jam, mengikuti kinetika linier hingga dosis 80 mg.

Farmakogenomik

Sintase LTC4

Polimorfisme genetik pada promotor sintase LTC4 dapat memprediksi respons terhadap zafirlukast. Polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) A444C (basa DNA tipe liar adenina, posisi ke-444 pada gen, bermutasi; sitosina ada di sana sebagai gantinya), yang dikaitkan dengan fenotipe asma yang parah, telah terbukti menurunkan respons klinis terhadap zafirlukast (baik ketika perubahan genetik bersifat heterozigot atau homozigot).

CYP2C9

Zafirlukast dimetabolisme melalui enzim hati CYP2C9. SNP yang menurunkan fungsi CYP2C9 (seperti CYP2C9*3 dan CYP2C9*13) dapat menurunkan klirens zafirlukast di hati, sehingga meningkatkan paparan zafirlukast. Polimorfisme CYP2C9*3 lebih sering ditemukan pada orang-orang keturunan Asia Selatan/Tengah (10,165%) dibandingkan dengan orang-orang keturunan Kaukasia (7,083%), Afrika-Amerika (1,170%), Afrika (1,033%), Timur Tengah (9,312%), dan Asia Timur (3,365%).

Kimia

Sintesis

Zafirlukast dapat disintesis dengan metode berikut:

Sifat fisiokimia

Zafirlukast murni digambarkan sebagai bubuk amorf halus berwarna putih hingga kuning pucat. Zafirlukast praktis tidak larut dalam air, sedikit larut dalam metanol, dan mudah larut dalam tetrahidrofuran, dimetil sulfoksida, dan aseton.

Dalam budaya masyarakat

Ekonomi

Meskipun bukti awal menunjukkan bahwa zafirlukast dapat mengurangi biaya perawatan kesehatan, namun efektivitas biaya penggunaan zafirlukast belum ditetapkan.

Merek

Daftar nama dagang zafirlukast

A	Accolate, Accoleit, Aeronix
B	Benalucost
C
D
E
F	Freesy
G
H
I
J
K
L
M	Monokast
N
O	Olmoran
P
Q
R
S
T
U
V	Ventair
W
X
Y
Z	Zafnil, Zalukast, Zukast

Penelitian

Mekanisme kerja

Ada beberapa penelitian yang menunjukkan bahwa zafirlukast sebenarnya bekerja sebagai agonis terbalik parsial pada reseptor CysLT1, meskipun zafirlukast masih diklasifikasikan sebagai antagonis pada reseptor ini. Signifikansi klinis yang mungkin dari efek ini, jika benar, tidak diketahui.

Indikasi lain

Ada beberapa bukti yang menunjukkan bahwa zafirlukast mungkin bermanfaat dalam pengobatan urtikaria kronis, baik karena penyebab yang diketahui seperti paparan dingin atau karena penyebab yang tidak diketahui (idiopatik). Sebuah studi pendahuluan menunjukkan bahwa zafirlukast mungkin bermanfaat dalam fibrosis sistik. Dalam pengaturan penyakit paru obstruktif kronis (PPOK), sebuah penyakit yang ditandai dengan peradangan kronis pada paru-paru, zafirlukast telah terbukti meningkatkan fungsi paru-paru.

Kegunaan pada hewan

Zafirlukast terkadang digunakan untuk pengobatan asma bronkial pada kucing.

Pranala luar

• "Zafirlukast". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.