Tiazolidindion

Tiazolidindion /θaɪ.əˌzoʊlɪdiːnˈdaɪ.oʊn/, disingkat TZD, juga dikenal sebagai glitazon setelah obat prototipe siglitazon, adalah golongan senyawa heterosiklik yang terdiri dari cincin C₃NS beranggota lima. Istilah ini biasanya merujuk pada keluarga obat yang digunakan dalam pengobatan diabetes melitus tipe 2 yang diperkenalkan pada akhir tahun 1990-an. Pada tahun 2024, ada dua obat yang disetujui FDA dalam golongan ini, yakni pioglitazon dan rosiglitazon.

Gugus fungsional tiazolidindion

Mekanisme kerja

Tiazolidindion bekerja dengan mengaktifkan PPAR (reseptor yang diaktifkan oleh proliferator peroksisom), sekelompok reseptor nuklir, yang spesifik untuk PPARγ (PPAR-gamma, PPARG). Oleh karena itu, mereka merupakan subset agonis PPARG dari agonis PPAR. Ligan endogen untuk reseptor ini adalah asam lemak bebas (FFA) dan eikosanoid. Ketika diaktifkan, reseptor tersebut mengikat DNA dalam kompleks dengan reseptor retinoid X (RXR), reseptor nuklir lainnya, yang meningkatkan transkripsi sejumlah gen tertentu dan menurunkan transkripsi gen lainnya. Efek utama dari ekspresi dan represi gen tertentu adalah peningkatan penyimpanan asam lemak dalam adiposit, sehingga mengurangi jumlah asam lemak yang ada dalam sirkulasi. Akibatnya, sel menjadi lebih bergantung pada oksidasi karbohidrat, khususnya glukosa, untuk menghasilkan energi bagi proses seluler lainnya.

Transaktivasi PPARγ

Transaktivasi yang bergantung pada ligan tiazolidindion bertanggung jawab atas sebagian besar efek antidiabetik.

Heterodimer PPAR/RXR yang teraktivasi mengikat elemen respons hormon proliferator peroksisom di hulu gen target dalam kompleks dengan sejumlah koaktivator seperti koaktivator reseptor nuklir 1 dan protein pengikat CREB, hal ini menyebabkan peningkatan regulasi gen (untuk daftar lengkap lihat PPARγ):

• Penolakan insulin menurun
• Diferensiasi adiposit dimodifikasi
• Angiogenesis yang diinduksi VEGF dihambat
• Kadar leptin menurun (menyebabkan peningkatan nafsu makan)
• Kadar interleukin tertentu (misalnya IL-6) menurun
• Tindakan antiproliferatif
• Kadar adiponektin meningkat

TZD juga meningkatkan sintesis protein tertentu yang terlibat dalam metabolisme lemak dan glukosa, yang mengurangi kadar jenis lipid tertentu, dan asam lemak bebas yang beredar. TZD umumnya menurunkan trigliserida dan meningkatkan kolesterol lipoprotein densitas tinggi (HDL-C) dan kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C). Meskipun peningkatan LDL-C mungkin lebih terfokus pada partikel LDL yang lebih besar, yang mungkin kurang aterogenik, signifikansi klinisnya saat ini belum diketahui. Meskipun demikian, rosiglitazon, salah satu glitazon, dihentikan penggunaannya oleh otoritas medis di Eropa, karena telah dikaitkan dengan peningkatan risiko serangan jantung dan strok.

Anggota kelas

Struktur kimia tiazolidindion dan rodanin

Secara kimia, anggota kelas ini merupakan turunan dari senyawa induk tiazolidindion, dan meliputi:

• Pioglitazon, Prancis dan Jerman telah menghentikan penjualannya setelah sebuah penelitian menunjukkan obat tersebut dapat meningkatkan risiko kanker kandung kemih.
• Rosiglitazon, yang dibatasi penjualannya di Amerika Serikat dan ditarik dari pasaran di Eropa karena beberapa penelitian menunjukkan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular. Setelah mengevaluasi ulang data baru pada tahun 2013, FDA mencabut pembatasan tersebut.
• Lobeglitazon, disetujui untuk digunakan di Korea

Agen eksperimental, gagal, dan tidak dipasarkan meliputi:

• Azemiglitazon
• Siglitazon
• Darglitazon
• Englitazon
• Netoglitazon
• Rivoglitazon
• Troglitazon, ditarik karena peningkatan insiden hepatitis yang diinduksi obat.
• Balaglitazon (DRF-2593) – dikembangkan oleh Dr. Reddy's Laboratories, dihentikan selama uji coba fase III tahun 2010-11 karena tidak lebih baik dari molekul yang tersedia.
• AS-605240 [648450-29-7] [648450-29-7]

Mengganti satu atom oksigen dalam tiazolidindion dengan satu atom belerang menghasilkan rodanin.

Kegunaan

Satu-satunya penggunaan tiazolidindion yang disetujui adalah pada diabetes melitus tipe 2. Menurut tinjauan sistematis Cochrane tahun 2014 terhadap empat uji acak terkendali, agonis PPARγ mungkin efektif dalam mencegah strok lebih lanjut pada mereka yang telah mengalami strok atau serangan iskemik sementara (TIA) dan dapat menstabilkan plak aterosklerosis di arteri karotis komunis.

Penelitian

Investigasi eksperimental pada TZD telah dilakukan sejak tahun 2005 pada sindrom ovarium polikistik (PCOS), penyakit perlemakan hati non-alkoholik (NASH), psoriasis, autisme, sindrom hiperstimulasi ovarium (oleh penghambatan VEGF pada sel granulosa), lichen planopilaris, dan kondisi lainnya.

Bukti muncul pada tahun 2008 bahwa vitamin E dengan tiazolidindion efektif dalam pengobatan penyakit perlemakan hati non-alkoholik karena efek antioksidan dan sensitisasi insulin gabungannya, menghasilkan perbaikan histologis dalam tingkat keparahan steatosis.

Tiazolindindion menginduksi adipogenesis pada timbunan lemak subkutan dengan mengaktifkan reseptor PPARγ. Efek ini telah digunakan pada pasien transgender untuk menggeser distribusi lemak tubuh ke arah pola yang lebih ginoid.

Efek samping dan kontraindikasi

Meskipun penelitian lama menunjukkan bahwa mungkin ada peningkatan risiko penyakit jantung koroner dan serangan jantung dengan rosiglitazon, sebaliknya pengobatan pioglitazon telah menunjukkan perlindungan yang signifikan dari kejadian kardiovaskular mikro dan makrovaskular dan perkembangan ateroma. Penelitian ini menyebabkan periode nasihat FDA (2007 – 2013) yang dibantu oleh liputan media yang luas, menyebabkan penurunan substansial dalam penggunaan rosiglitazon. Pada bulan November 2013, FDA mengumumkan akan menghapus pembatasan penggunaan rosiglitazon pada pasien dengan penyakit arteri koroner. Rekomendasi baru sebagian besar didasarkan pada alasan bahwa meta-analisis sebelumnya yang mengarah pada pembatasan asli tidak dirancang untuk menilai hasil jantung, dan dengan demikian tidak dikumpulkan atau diadili secara seragam. Sebaliknya, salah satu uji coba terbesar (uji coba RECORD) yang secara khusus dirancang untuk menilai hasil jantung tidak menemukan peningkatan risiko serangan jantung dengan penggunaan rosiglitazon, bahkan setelah evaluasi ulang independen untuk tinjauan FDA.

Sebuah metaanalisis tahun 2013 menyimpulkan bahwa penggunaan pioglitazon dikaitkan dengan risiko kanker kandung kemih yang sedikit lebih tinggi dibandingkan dengan populasi umum. Penulis analisis yang sama merekomendasikan agar agen penurun gula darah lainnya dipertimbangkan pada orang dengan faktor risiko lain untuk kanker kandung kemih seperti merokok, riwayat keluarga, atau paparan terhadap bentuk kemoterapi tertentu.

Sebuah tinjauan sistematis Cochrane tahun 2020 tidak menemukan cukup bukti pengurangan mortalitas karena semua penyebab, efek samping serius, mortalitas kardiovaskular, infark miokard yang tidak fatal, strok yang tidak fatal, atau penyakit ginjal stadium akhir saat membandingkan monoterapi metformin dengan Tiazolidindion untuk pengobatan diabetes tipe 2.

Tiazolidindion mengurangi kepadatan mineral tulang dan meningkatkan risiko patah tulang pada wanita, mungkin sebagai akibat dari bias diferensiasi sel stroma sumsum tulang dari diferensiasi osteoblas dan menuju pembentukan adiposit.