Lompat ke isi

Troglitazon

Dari Wikipedia bahasa Indonesia, ensiklopedia bebas
Troglitazon
Nama sistematis (IUPAC)
(RS)-5-(4-[(6-hidroksi-2,5,7,8-tetrametilkroman-2-il)metoksi]benzil)tiazolidina-2,4-diona
Data klinis
Nama dagang Rezulin, Resulin, Romozin, Noscal
Kat. kehamilan B(US)
Status hukum Production and promotion ceased
Rute Oral (Tablet)
Data farmakokinetik
Waktu paruh 16–34 jam
Pengenal
Nomor CAS 97322-87-7 N
Kode ATC A10BG01
PubChem CID 5591
Ligan IUPHAR 2693
DrugBank DB00197
ChemSpider 5389 YaY
UNII I66ZZ0ZN0E YaY
KEGG D00395 YaY
ChEBI CHEBI:9753 YaY
ChEMBL CHEMBL408 YaY
Data kimia
Rumus C24H27NO5S 
SMILES eMolecules & PubChem

  • InChI=1S/C24H27NO5S/c1-13-14(2)21-18(15(3)20(13)26)9-10-24(4,30-21)12-29-17-7-5-16(6-8-17)11-19-22(27)25-23(28)31-19/h5-8,19,26H,9-12H2,1-4H3,(H,25,27,28) YaY
    Key:GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N YaY

Data fisik
Titik lebur 184–186 °C (363–367 °F)

Troglitazon adalah obat antidiabetes dan antiinflamasi, dan merupakan anggota kelas obat tiazolidindion. Obat ini diresepkan untuk penderita diabetes melitus tipe 2.[1]

Obat ini dipatenkan pada tahun 1983 dan disetujui untuk penggunaan medis pada tahun 1997.[2] Obat ini kemudian ditarik.

Sejarah

[sunting | sunting sumber]
Botol stok berisi 30 tablet Rezulin (troglitazon 400 mg) dari Parke-Davis. Diproduksi tahun 1997. Ditampilkan juga satu tablet yang pecah. Merek tablet adalah PD353.

Troglitazon dikembangkan oleh Daiichi Sankyo (Jepang). Di Amerika Serikat, obat ini diperkenalkan dan diproduksi oleh Parke-Davis pada akhir tahun 1990-an tetapi ternyata dikaitkan dengan reaksi idiosinkratik yang menyebabkan hepatitis akibat obat. Petugas medis Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) yang ditugaskan untuk mengevaluasi troglitazon, John Gueriguian, tidak merekomendasikan persetujuannya karena potensi toksisitas hati yang tinggi; Parke-Davis mengadu ke FDA, dan Gueriguian kemudian dicopot dari jabatannya.[3] Sebuah panel ahli menyetujuinya pada bulan Januari 1997.[4] Setelah prevalensi efek samping pada hati diketahui, troglitazon ditarik dari pasaran Britania Raya pada bulan Desember 1997, dari pasaran Amerika Serikat pada tahun 2000, dan dari pasaran Jepang segera setelahnya. Obat ini tidak mendapat persetujuan di seluruh Eropa.

Troglitazon dikembangkan sebagai obat antidiabetik pertama yang memiliki mekanisme kerja yang melibatkan peningkatan penolakan insulin. Pada saat itu, banyak yang percaya bahwa obat tersebut, dengan mengatasi cacat metabolik utama yang terkait dengan diabetes melitus tipe 2, akan memiliki banyak manfaat termasuk menghindari risiko hipoglikemia yang terkait dengan insulin dan obat antidiabetes oral sebelumnya. Lebih jauh lagi, diyakini bahwa mengurangi resistensi insulin berpotensi mengurangi tingkat penyakit kardiovaskular yang sangat tinggi yang terkait dengan diabetes melitus.[5][6]

Parke-Davis/Warner Lambert mengajukan obat diabetes Rezulin untuk ditinjau FDA pada tanggal 31 Juli 1996. Petugas medis yang ditugaskan untuk meninjau, Dr. John L. Gueriguian, mengutip potensi Rezulin untuk membahayakan hati dan jantung, dan ia mempertanyakan kelayakannya dalam menurunkan gula darah untuk pasien dengan diabetes yang dimulai pada usia dewasa, dan merekomendasikan untuk tidak menyetujui obat tersebut. Setelah adanya keluhan dari pembuat obat tersebut, Gueriguian diberhentikan pada tanggal 4 November 1996, dan tinjauannya dihapus oleh FDA.[7][8] Gueriguian dan perusahaan tersebut mengadakan satu pertemuan di mana Gueriguian menggunakan bahasa yang "tidak pantas"; perusahaan tersebut mengatakan bahwa keberatannya didasarkan pada pernyataan yang tidak pantas yang dibuat oleh Gueriguian.[9] Parke-Davis mengatakan di komite penasihat bahwa risiko toksisitas hati sebanding dengan plasebo dan bahwa data tambahan dari penelitian lain mengonfirmasi hal ini.[10] Menurut Peter Gøtzsche, ketika perusahaan memberikan data tambahan ini seminggu setelah persetujuan, mereka menunjukkan risiko yang jauh lebih besar terhadap toksisitas hati.[11]

FDA menyetujui obat ini pada 29 Januari 1997, dan obat ini muncul di apotek pada akhir Maret. Pada saat itu, Dr. Solomon Sobel, seorang direktur di FDA yang mengawasi obat-obatan diabetes, mengatakan dalam sebuah wawancara dengan The New York Times bahwa efek samping troglitazon tampaknya jarang terjadi dan relatif ringan.[12]

Glaxo Wellcome menerima persetujuan dari Badan Pengawas Obat-obatan Britania Raya (MCA) untuk memasarkan Romozin pada Juli 1997.[13] Setelah laporan tentang gagal hati mendadak pada pasien yang menerima obat tersebut, Parke-Davis dan FDA menambahkan peringatan pada label obat yang mengharuskan pemantauan bulanan terhadap kadar enzim hati.[14] Glaxo Wellcome menarik troglitazon dari pasar di Britania Raya pada 1 Desember 1997.[7] Glaxo Wellcome telah melisensikan obat tersebut dari [[Daiichi Sankyo|Sankyo Company Jepang dan telah menjualnya di Britania Raya sejak 1 Oktober 1997.[15][16]

Pada tanggal 17 Mei 1998, seorang pasien berusia 55 tahun bernama Audrey LaRue Jones meninggal karena gagal hati akut setelah mengonsumsi troglitazon. Yang penting, ia telah dipantau secara ketat oleh dokter di Institut Kesehatan Nasional (NIH) sebagai peserta studi pencegahan diabetes National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK).[17][18] Hal ini mempertanyakan kemanjuran strategi pemantauan tersebut. NIH menanggapi pada tanggal 4 Juni dengan menghentikan troglitazon dari studi tersebut.[8][19] Dr. David J. Graham, seorang epidemiologis FDA yang bertugas mengevaluasi obat tersebut, memperingatkan pada tanggal 26 Maret 1999 tentang bahaya penggunaan obat tersebut dan menyimpulkan bahwa pemantauan pasien tidak efektif dalam melindungi terhadap gagal hati. Ia memperkirakan bahwa obat tersebut dapat dikaitkan dengan lebih dari 430 gagal hati dan bahwa pasien mengalami risiko gagal hati 1.200 kali lebih besar saat mengonsumsi Rezulin.[8][20] Dr. Janet B. McGill, seorang ahli endokrinologi yang telah membantu dalam pengujian klinis awal Rezulin oleh Warner–Lambert, menulis dalam suratnya tertanggal 1 Maret 2000 kepada Senator Edward M. Kennedy (D-Mass.): "Saya yakin bahwa perusahaan... sengaja menghilangkan laporan tentang toksisitas hati dan salah menggambarkan kejadian buruk serius yang dialami oleh pasien dalam studi klinis mereka."[21]

Pada tanggal 21 Maret 2000, FDA menarik obat tersebut dari pasaran.[22] Dr. Robert I. Misbin, seorang pejabat medis FDA, menulis dalam suratnya tertanggal 3 Maret 2000 kepada Senator John Ashcroft tentang bukti kuat bahwa Rezulin tidak dapat digunakan dengan aman. Ia kemudian diancam oleh FDA dengan pemecatan.[7][23] Pada saat itu, obat tersebut telah dikaitkan dengan 63 kematian akibat gagal hati dan telah menghasilkan penjualan lebih dari $2,1 miliar untuk Warner-Lambert.[20] Obat tersebut menghabiskan biaya sebesar $1.400 per pasien per tahun pada tahun 1998.[16] Pfizer, yang mengakuisisi Warner-Lambert pada bulan Februari 2000, melaporkan penarikan Rezulin menelan biaya sebesar $136 juta.[24]

Mekanisme kerja

[sunting | sunting sumber]

Troglitazone, seperti halnya tiazolidindion lainnya (pioglitazon dan rosiglitazon), bekerja dengan mengaktifkan reseptor pengaktif proliferator peroksisom (PPAR).

Troglitazon adalah ligan untuk PPARα dan – lebih kuat lagi – PPARγ. Troglitazon juga mengandung gugus α-Tokoferol, yang berpotensi memberinya aktivitas seperti vitamin E selain aktivasi PPAR-nya. Troglitazon juga telah terbukti mengurangi peradangan.[25] Penggunaan troglitazon dikaitkan dengan penurunan faktor nuklir kappa-B (NF-κB) dan peningkatan penghambatnya (IκB). NFκB adalah pengatur transkripsi seluler yang penting untuk respons imun.

Mekanisme hepatotoksisitas

[sunting | sunting sumber]

Sejak penarikan pada tahun 2000, mekanisme hepatotoksisitas troglitazon telah dipelajari secara ekstensif menggunakan berbagai metode in vivo,[26] in vitro,[27] dan komputasional.[28] Studi-studi ini menunjukkan bahwa hepatotoksisitas troglitazon merupakan hasil dari kombinasi faktor metabolik dan nonmetabolik.[29] Toksisitas nonmetabolik merupakan fungsi kompleks dari interaksi obat-protein di hati dan sistem bilier. Awalnya, toksisitas metabolik sebagian besar terkait dengan pembentukan metabolit reaktif dari cincin tiazolidindion dan kromana troglitazon. Selain itu, pembentukan metabolit reaktif kuinona dan o-kuinona metida diusulkan terbentuk melalui oksidasi metabolik gugus hidroksil (gugus OH) dari cincin kromana.[26] Analisis kimia kuantum terperinci dari jalur metabolisme troglitazon telah menunjukkan bahwa metabolit reaktif kuinon dihasilkan oleh oksidasi gugus OH, tetapi metabolit reaktif o-kuinona metida dibentuk oleh oksidasi gugus metil (gugus CH3) orto terhadap gugus OH dari cincin kromana.[28] Pemahaman ini baru-baru ini digunakan dalam desain turunan troglitazon baru dengan aktivitas antiproliferatif pada lini sel kanker payudara.[30]

Gugatan hukum

[sunting | sunting sumber]

Pada tahun 2009, Pfizer menyelesaikan semua kecuali tiga dari 35.000 tuntutan atas obat diabetesnya yang ditarik, Rezulin, dengan total sekitar $750 juta. Pfizer, yang mengakuisisi saingannya, Wyeth, dengan harga hampir $64 miliar, membayar sekitar $500 juta untuk menyelesaikan kasus-kasus Rezulin yang dikonsolidasikan di pengadilan federal di New York, menurut dokumen pengadilan. Perusahaan tersebut juga membayar sebanyak $250 juta untuk menyelesaikan gugatan di pengadilan negara bagian. Pada tahun 2004, perusahaan tersebut menyisihkan $955 juta untuk mengakhiri kasus-kasus Rezulin.[31]

Referensi

[sunting | sunting sumber]
  1. ^ Fisher L (4 November 1997). "Adverse Diabetes Drug News Sends Warner-Lambert Down". The New York Times. Diakses tanggal 12 December 2012. 
  2. ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Analogue-based Drug Discovery (dalam bahasa Inggris). John Wiley & Sons. hlm. 450. ISBN 9783527607495. 
  3. ^ Hintertheur A (November 2008). "Retired Drugs: Failed Blockbusters, Homicidal Tampering, Fatal Oversights". wired.com. 
  4. ^ Cohen JS (June 2006). "Risks of troglitazone apparent before approval in USA". Diabetologia. 49 (6): 1454–1455. doi:10.1007/s00125-006-0245-0 alt=Dapat diakses gratis. PMID 16601971. 
  5. ^ Henry RR (September 1996). "Effects of troglitazone on insulin sensitivity". Diabetic Medicine. 13 (9 Suppl 6): S148–S150. doi:10.1002/dme.1996.13.s6.148. PMID 8894499. 
  6. ^ Keen H (November 1994). "Insulin resistance and the prevention of diabetes mellitus". The New England Journal of Medicine. 331 (18): 1226–1227. doi:10.1056/NEJM199411033311812. PMID 7935664. 
  7. ^ a b c Willman D (20 December 2000). "NEW FDA: Rezulin Fast-Track Approval and a Slow Withdrawal". The Los Angeles Times. Diakses tanggal 12 December 2012. 
  8. ^ a b c Willman D (4 June 2000). "The Rise and Fall of the Killer Drug Rezulin". The Los Angeles Times. Diakses tanggal 12 December 2012. 
  9. ^ "Report: FDA Removes Medical Officer". Associated Press. 
  10. ^ Avorn J (2005). Powerful medicines. New York: Vintage books. 
  11. ^ Gøtzsche P (2013). Deadly medicines and organised crime : how big pharma has corrupted healthcare. London [u.a.]: Radcliffe Publ. hlm. 185. ISBN 9781846198847. 
  12. ^ Leary W (31 January 1997). "New Class of Diabetes Drug Is Approved". The New York Times. Diakses tanggal 12 December 2012. 
  13. ^ Sinclair N (31 July 1997). "Glaxo Wellcome gets approval for Romozin". ICIS News. Diakses tanggal 12 December 2012. 
  14. ^ "Approval package for Rezulin (troglitazone)" (PDF). Center for Drug Evaluation and Research. U.S. Food and Drug Administration. 4 April 1997. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 5 November 2014. 
  15. ^ "Diabetes drug withdrawn from sale". BBC. British Broadcasting Corporation. 1 December 1997. Diakses tanggal 12 December 2012. 
  16. ^ a b Fisher L (17 January 1998). "Drug Makers at Threshold of a New Therapy; With a Dose of Biotechnology, Big Change Is Ahead in the Treatment of Diabetes". The New York Times. Diakses tanggal 12 December 2012. 
  17. ^ The Diabetes Prevention Program Research Group (April 1999). "The Diabetes Prevention Program. Design and methods for a clinical trial in the prevention of type 2 diabetes". Diabetes Care. 22 (4): 623–634. doi:10.2337/diacare.22.4.623. PMC 1351026 alt=Dapat diakses gratis. PMID 10189543. 
  18. ^ Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan DM (February 2002). "Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin". The New England Journal of Medicine. 346 (6): 393–403. doi:10.1056/NEJMoa012512. PMC 1370926 alt=Dapat diakses gratis. PMID 11832527. 
  19. ^ Gale EA (January 2006). "Troglitazone: the lesson that nobody learned?". Diabetologia. 49 (1): 1–6. doi:10.1007/s00125-005-0074-6 alt=Dapat diakses gratis. PMID 16362281. 
  20. ^ a b Willman D (16 August 2000). "FDA's Approval and Delay in Withdrawing Rezulin Probed". The Los Angeles Times. Diakses tanggal 12 December 2012. 
  21. ^ Willman D (10 March 2000). "Fears Grow Over Delay in Removing Rezulin". The Los Angeles Times. Diakses tanggal 12 December 2012. 
  22. ^ "2000 Safety Alerts for Human Medical Products". U.S. Food and Drug Administration. Diakses tanggal 12 December 2012. 
  23. ^ Willman D (March 17, 2000). "Physician Who Opposes Rezulin Is Threatened by FDA With Dismissal". Los Angeles Times. 
  24. ^ "Pfizer Annual Report 2001" (PDF). Pfizer. Diakses tanggal 12 December 2012. 
  25. ^ Aljada A, Garg R, Ghanim H, Mohanty P, Hamouda W, Assian E, Dandona P (July 2001). "Nuclear factor-kappaB suppressive and inhibitor-kappaB stimulatory effects of troglitazone in obese patients with type 2 diabetes: evidence of an antiinflammatory action?". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 86 (7): 3250–3256. doi:10.1210/jcem.86.7.7564 alt=Dapat diakses gratis. PMID 11443197. 
  26. ^ a b Kassahun K, Pearson PG, Tang W, McIntosh I, Leung K, Elmore C, et al. (January 2001). "Studies on the metabolism of troglitazone to reactive intermediates in vitro and in vivo. Evidence for novel biotransformation pathways involving quinone methide formation and thiazolidinedione ring scission". Chemical Research in Toxicology. 14 (1): 62–70. doi:10.1021/tx000180q. PMID 11170509. 
  27. ^ Funk C, Ponelle C, Scheuermann G, Pantze M (March 2001). "Cholestatic potential of troglitazone as a possible factor contributing to troglitazone-induced hepatotoxicity: in vivo and in vitro interaction at the canalicular bile salt export pump (Bsep) in the rat". Molecular Pharmacology. 59 (3): 627–635. doi:10.1124/mol.59.3.627. PMID 11179459. 
  28. ^ a b Dixit VA, Bharatam PV (July 2011). "Toxic metabolite formation from Troglitazone (TGZ): new insights from a DFT study". Chemical Research in Toxicology. 24 (7): 1113–1122. doi:10.1021/tx200110h. PMID 21657230. 
  29. ^ Masubuchi Y (October 2006). "Metabolic and non-metabolic factors determining troglitazone hepatotoxicity: a review". Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 21 (5): 347–356. doi:10.2133/dmpk.21.347. PMID 17072088. 
  30. ^ Salamone S, Colin C, Grillier-Vuissoz I, Kuntz S, Mazerbourg S, Flament S, et al. (May 2012). "Synthesis of new troglitazone derivatives: anti-proliferative activity in breast cancer cell lines and preliminary toxicological study". European Journal of Medicinal Chemistry. 51: 206–215. doi:10.1016/j.ejmech.2012.02.044. PMID 22409968. 
  31. ^ Feeley J (March 31, 2009). "Pfizer Ends Rezulin Cases With $205 Million to Spare". Bloomberg. Diakses tanggal 6 April 2014. 

Pranala luar

[sunting | sunting sumber]
Diperoleh dari "https://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Troglitazon&oldid=26928638"